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骨関節疾患におけるエピゲノム制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 11F01111
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分外国
研究分野 整形外科学
研究機関東京大学

研究代表者

今井 祐記  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 特任講師

研究分担者 YOUN M.-Y.  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 外国人特別研究員
研究期間 (年度) 2011 – 2012
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2012年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2011年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワード破骨細胞 / エピゲノム / 遺伝子改変マウス / エピジェネティック制御 / NFATc1 / 転写制御
研究概要

Jmjcドメインを有する蛋白のうち、破骨細胞分化において有意な発現低下を認める遺伝子としてJmjd5を同定した。Jmjd5のノックダウンにより、破骨細胞分化は促進され、また破骨細胞マーカー遺伝子の発現亢進を認めたことから、Jmjd5は破骨細胞分化を負に制御することが明らかとなった。Jmjd5は、H3K36me2の脱メチル化酵素として報告されているが、当該研究においてはその脱メチル化活性が、in vitro及びin vivoにおいても認められなかった事から、他の機能を有する事が推測された。種々の検索により、Jmjd5は、NFATc1蛋白の不安定化を発見した。Jmjd5は、NFATc1を水酸化することで、ユビキチンE3リガーゼであるVHLによるポリユビキチン化を促進し、NFATc1蛋白の分解を促進する事で、破骨細胞分化を負に制御している事が明らかとなった(Youn et al. J Biol Chem 2012)。
破骨細胞大量培養系の構築に成功し、その細胞から取得した核抽出液を用いて、生化学的にNFATc1結合因子を同定し、中でも機能未知蛋白質であるOCAN (Osteoclastogenic Co-Activator for NFATc1)に着目した。OCANと同じ画分よりSWI/SNF型クロマチン構造変換複合体の構成因子であるBrg1やBafが同定された事から、OCANは破骨細胞分化課程における新規のWI/SNF型クロマチン構造変換複合体の構成因子であることが推察された。そこで、OCANの強制発現系においてルシフェラーゼ活性を測定したところ、NFATc1の転写活性が促進された。また、OCANのノックダウンにより、破骨細胞分化ならびに分化マーカーの発現が抑制されたことから、OCANはNFATc1の転写活性化因子である事が推察された。そこで、OCANのノックアウトマウスを作出する事で、生体内高次機能を明らかにする事を試みた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り遺伝子改変マウスの作出に成功した。

今後の研究の推進方策

全身性OCANノックアウトマウスは、出生せず、母体子宮内にも着床痕が認められない事から、早期に発生が停止している事が推察された。そこでCre/loxPシステムを用いて破骨細胞特異的OCAN遺伝子欠損マウスの作出を2種類のCreマウスを用いて行っているが、RANK-Creとの交配では全身性ノックアウトマウスと同様に出生を認めず、Ctsk-Creマウスとの交配により出生したマウスの解析を行う予定である。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] JMJD5, a Jumonji C(JmjC) domain-containing protein, negatively regulates osteoclastogenesis by facilitating NFATc1 protein degradation2012

    • 著者名/発表者名
      Youn, M.-Y., Imai, Y., et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 287 号: 16 ページ: 12994-13004

    • DOI

      10.1074/jbc.m111.323105

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] JMJD5, a JmjC-domain-containing protein, negatively regulates osteoclastogenesis through facilitating NFATc1 protein degradation2012

    • 著者名/発表者名
      Youn MY
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: (in press)

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nuclear Receptors in Bone Physiology and Diseases

    • 著者名/発表者名
      Imai Y, Youn MY, et al.
    • 雑誌名

      Physiol Rev.

      巻: in press(in press)

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 新規Nfatc1コアクペーター'OCAN'の同定と機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      延〓榮
    • 学会等名
      日本骨代謝学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2011-07-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Identification and characterization of OCAN, a novel osteoclastogenic co-activator for NFATc12011

    • 著者名/発表者名
      延〓榮
    • 学会等名
      American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
    • 発表場所
      America・San Diego
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Identification of OCAN, a novel osteoclastogenic co-activator for NFATc12011

    • 著者名/発表者名
      延〓榮
    • 学会等名
      The 5^<th> international workshop on cell regulations in division and arrest
    • 発表場所
      沖縄
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-12-22   更新日: 2024-03-26  

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