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神経ペプチドPACAPを標的基盤とする統合失調症発症の実態に即した創薬アプローチ

研究課題

研究課題/領域番号 11J03702
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 応用薬理学
研究機関大阪大学

研究代表者

狭間 啓佑  大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2011 – 2013
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2013年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2012年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
キーワードPACAP / microRNA / 精神疾患 / 繰り返し社会的敗北ストレス / うつ病 / 心的外傷後ストレス障害 / 遺伝子-環境因子の相互作用 / アレイ解析 / 5-HT2 / 大脳皮質体性感覚野 / in situ hybridization / 架橋型DNA / 慢性社会的敗北ストレス
研究概要

精神疾患の発症メカニズムに即した説であるtwo-hit仮説は、遺伝的要因を含む脆弱性に加えて、環境的要因を含む様々な後天的な要因により発症するという遺伝子-環境因子の相互作用仮説であり、その機構には、非コードRNA、エピジェネシス等が関わっていると想定されている。本研究は、精神機能に関わる神経ペプチドPACAPに着目し、遺伝子-環現因子の相互作用による精神疾患の発症メカニズムを探ることを目的とし、本年度は以下の結果を得た。
1. うつ病や心的外傷後ストレス障害の有望な動物モデルと考えられている繰り返し社会的敗北ストレスを負荷されたマウスが、うつ病様行動異常を示すストレス感受性群と示さないストレス耐性群の2群に分かれることを、既報と同様に確認した。次いで、対照群、ストレス感受性群およびストレス耐性群のマウス個体の脳領域からmRNAを抽出し、PACAPとその受容体であるPAC1受容体、VPAC1受容体、VPAC2受容体のmRNA量をreal-time PCR法を用いて解析した。その結果、ストレス感受性群の大脳皮質前頭前野においてPACAP mRNAが特異的に減少していることを見出した。また、繰り返し社会的敗北ストレスを負荷した後、ストレス感受性群となったマウスに、抗うつ薬であるfluoxetineを28日間投与した。その結果、ストレス感受性群が示す社会性行動の低下の改善とともに、大脳皮質前頭前野でPACAPmRNA量が上昇することを見出した。
2. 非コードRNAの一種であるmicroRNAを組織化学的に解析するため、統合失調症様の症状を引き起こすことが知られているMK-801を投与した際のmicroRNAをin situ hybridization法により解析した。その結果、MK-801投与後の視床下部室傍核においてmiR-100のシグナルが増加し、miR-181aのシグナルが減少することを見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

うつ病や心的外傷後ストレス障害の有望な動物モデルと考えられている繰り返し社会的敗北ストレスモデルを用い、大脳皮質前頭前野におけるPACAPシグナルが情動障害発症に関与する可能性を見出した。また、架橋型DNAプローブを用いたin situ hybridization法により、MK-801投与後に発現変動するmicroRNAを検出した。

今後の研究の推進方策

1. ストレス脆弱性群の大脳皮質前頭前野でPACAPを過剰発現させた際の社会性行動を評価することにより、大脳皮質前頭前野のPACAPシグナルが繰り返し社会的敗北ストレスによる行動異常の発現に影響を与えているか解析する。
2. MK-801投与後に抗精神病薬を投与した際のmicroRNAをin situ hybridization法を用いて解析することで、今回捉えたシグナル変化が異常行動に関連するものか評価する。

報告書

(3件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2014 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Increased Behavioral and Neuronal Responses to a Hallucinogenic Drug in PACAP Heterozygous Mutant Mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Hazama
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 20 号: 2 ページ: 89153-89153

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0089153

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The selective metabotropic glutamate 2/3 receptor agonist MGS0028 reverses psychomotor abnormalities and recognition memory deficits in mice lacking the pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide.2013

    • 著者名/発表者名
      Ago Yukio
    • 雑誌名

      Behav Pharmacol.

      巻: 24 ページ: 74-7

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Serotonin 5-HT(7) receptor blockade reverses behavioral abnormalities in PACAP-deficient mice and receptor activation promotes neurite extension in primary embryonic hippocampal neurons : therapeutic implications for psychiatric disorders.2012

    • 著者名/発表者名
      Tajiri Minako
    • 雑誌名

      J Mol Neurosci.

      巻: 48 号: 3 ページ: 473-81

    • DOI

      10.1007/s12031-012-9861-y

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] PACAP-heterozygous mutant mice are unsusceptible to chronic social defeat stress2014

    • 著者名/発表者名
      狭間啓佑
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      宮城
    • 年月日
      2014-03-20
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Vulnerability to a hallucinogenic drug in PACAP heterozygous mice is accompanied by altered neural response in the somatosensory cortex2013

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Hazama
    • 学会等名
      Neuroscience2013
    • 発表場所
      San Diego
    • 年月日
      2013-11-12
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] PACAP欠損マウスにおける慢性的な社会的敗北ストレス誘発うつ様症状の消失2013

    • 著者名/発表者名
      笠井淳司
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      神奈川
    • 年月日
      2013-03-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 曼性的な社会的敗北ストレスに対するPACAPヘテロ接合型変異マウスの頑強性2013

    • 著者名/発表者名
      狭間啓佑
    • 学会等名
      第86回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2013-03-23
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] The neuropeptide PACAP centrally mediates emotional stress response2011

    • 著者名/発表者名
      新谷紀人
    • 学会等名
      The 32nd Naito Conference
    • 発表場所
      八ヶ岳ロイヤルホテル(山梨県)
    • 年月日
      2011-10-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] PACAPによる樹状突起スパインの形態調節2011

    • 著者名/発表者名
      尾形勝弥
    • 学会等名
      第54回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      石川県山代温泉瑠璃光
    • 年月日
      2011-09-27
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-12-12   更新日: 2024-03-26  

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