内因性制御リガンドと受容体の探索およびマスト細胞依存的炎症性疾患への応用

• 研究課題/領域番号: 11J04859
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 倉島 洋介 東京大学, 医科学研究所, 助教
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円); 2013年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2012年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2011年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: マスト細胞 / 内因性制御リガンド / 皮膚炎 / ビタミンA / 線維芽細胞 / P2X7受容体 / 炎症性疾患 / ホッキョクグマ / 細胞外核酸 / 皮膚

研究概要

本研究課題では、P2X7受容体の発現機構の解明を目的とし、皮膚に存在する内因性制御リガンド・センサー(受容体)の同定と、マスト細胞におけるP2X7受容体の発現・機能制御分子について解析を行った。
まず、研究初年度～次年度においては、マスト細胞上のP2X7受容体の発現を抑制する機能が初代培養皮膚線維芽細胞に存在していることを見出した。さらに、腸管間質細胞など他の組織に存在する間質細胞と比較するために遺伝子プロファイリングを行った結果、皮膚線維芽細胞がレチノイド分解酵素を有意に高く発現していることが明らかとなった。つまり、皮膚線維芽細胞のレチノイド分解酵素がP2X7受容体の発現および機能制御に深く関与していることを見出した。最終年度においては、レチノイド分解酵素によるP2X7受容体の発現抑制機序の破綻が、マウスにおいて皮膚炎を導くことが明らかにした。これは、高濃度のビタミンA摂取によるレチノイド過剰症ならびにレチノイン酸療法の副作用である皮膚炎症のメカニズムの一つとして考えられ、炎症疾患の発症機構のみならず、レチノイン酸療法の合併症に対する予防法の可能性として示される。
本研究により成果は、マスト細胞の組織特有の機能制御機構を初めて明らかとしたもので、今後、組織特異的な疾患の発症機序の解明および慢性炎症性疾患の新たな治療法確立につながると期待される。
研究成果の一部については、国内および国際学会で発表をしており、主な内容はImmunity誌・201440 (4) : 530-541に発表している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

3年弱の研究期間で論文発表に至るまで研究を遂行できた。本成果はマスト細胞の組織特有の機能制御機構を新たに見出したものであり、組織特異的な疾患の発症機序の解明および治療法確立の基盤となる可能性を秘めた点においては、達成度が高いものであると考えられる。

今後の研究の推進方策

間質細胞との相互作用による免疫細胞の組織特異性の獲得機序の更なる解析から得られる成果が、慢性炎症に対する効果的な治療法の開発につながることを期待している。

研究成果

• [雑誌論文] The enzyme cyp26b1 mediates inhibition of mast cell activation by fibroblasts to maintain skin-barrier homeostasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y, Amiya T, Fjisawa K, Shibata N, Suzuki Y, Kogure Y, Hashimoto E, Otsuka A, Kabashima K, Sato S, Sato T, Kubo M, Akira S, Miyake K, Kunisawa J, Kiyono H.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 40 号: 4 ページ: 530-541
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New era for mucosal mast cells : their roles in inflammation, allergic immune rasposes and adjuvant development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y, Kiyono H.
  • 雑誌名: Exp Mol Med. 巻: 46 号: 3 ページ: e83-e83
  • DOI: 10.1038/emm.2014.7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucosal innate immune cells regulate both gut homeostasis and intestinal inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y, Goto Y, Kiyono H.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 12 号: 12 ページ: 3108-3115
  • DOI: 10.1002/eji.201343782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microbe-dependent CD11b+ IgA+ plasma cells mediate robust early-phase intestinal IgA responses in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: J. Kunisawa, M. Gohda, E. Hashimoto, I. Ishikawa, M. Higuchi, Y. Suzuki, Y. Goto, C. Panea, I. I. Ivanov, R. Sumiya, L. Aayam, T. Wake, S. Tajiri, Y. Kurashima, S. Shikata、S. Akira, K. Takeda, H. Kiyono
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 10-1038 号: 1 ページ: 1038-1038
  • DOI: 10.1038/ncomms2718
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular ATP mediates mast cell-dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Kurashima, T. Amiya, T. Nochi, K. Fujisawa, T. Haraguchi, H. Iba, H. Tsutsui, S. Sato, S. Nakajima, H. Iijima, M. Kubo, J. Kunisawa, H. Kiyono
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 3-1034 号: 1 ページ: 1034-1034
  • DOI: 10.1038/ncomms2023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gut-associated lymphoid tissues for the development of oral vaccines (2012)
  • 著者名/発表者名: Jun Kunisawa, Yosuke Kurashima, Hiroshi Kiyono
  • 雑誌名: Adv Drug Deliv Rev 巻: 64 ページ: 523-530
• [学会発表] マスト細胞の組織特異性の獲得と機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉島洋介
  • 学会等名: 第23回東京フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-02-24
  • 招待講演
• [学会発表] Retinoic acid metabolism regulates ATP/P2X7-mediated mast cell activation for the maintenance of skin homeostasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y, Amiya T, Kogure Y, Sato S, Kunisawa J, and Kiyono H.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-12-13
• [学会発表] Molucular and cellular analysis of symbiotic co-habitation with environmental bacteria in the colonic resident macrophage (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi I, Yamamoto D, Kurashima Y, Shibata N, Nagatake T, Sato S, Kunisawa J, Maruyama F, Nakagawa I, Abe A, and Kiyono H
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-12-13
• [学会発表] S1P1 is required for B cell- receptor- and Toll- like receptor - mediated B cell activations (2013)
  • 著者名/発表者名: Akashi-Takemura S, Yamakawa N, Tanimura N, Shibata T, Amiya T, Kurashima Y, Kunisawa J, Kiyono H, Suzuki K, Kikuta J, Ishii M, Proia LR, Takuwa Y, and Miyake K
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-12-12
• [学会発表] PILRa negatively regulates DSS induced experimental colitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kishida K, Kohyama M, Kurashima Y, Wang J, Hirayasu K, Suenaga T, Kiyono H, Kunisawa J, and Arase H
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-12-11
• [学会発表] Extracellular ATP mediates mast cell-dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Kurashima
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫,日本(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-03
• [学会発表] Acceleration of Intestinal Inflammatory Responses by Extracellular Nucleotides-mediated Mast Cell Activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Kurashima, T. Amiya, J. Kunisawa and H. Kiyono
  • 学会等名: 19th East Asia Joint Symposium on Biomedical Research ″Molecular Understandings for Physiology
  • 発表場所: Seoul, South Korea
  • 年月日: 2012-08-22
• [学会発表] Extracellular ATP mediates mast cell-dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Kurashima, T. Amiya, K. Fujisawa, J. Kunisawa, and H
  • 学会等名: Purine 2012, International Symposium on Purinergic Signaling in New Strategy of Drug Discovery
  • 発表場所: 福岡,日本
  • 年月日: 2012-06-05
• [学会発表] Indigenous environmental bacteria involve the creation of mucosal homeoatasis (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Toubou, I.Takahashi, Y.Goto, Y.Kurashima, H.
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉,幕張
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Dietary vitamin B1 is required for the maintenance of naive B cells but not intestinal IgA-secreting plasma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: I.Wake, I.Kurashima, J.Kunisawa, H.Kiyono
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉,幕張
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] AIP/P2X7 receptor-targeted activation of mast cells for control the intestinal inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: I.Amiya, Y.Kurashima, J.Kunisawa, H.Kiyono
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉,幕張
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Extracellular AIP mediates mast cell-dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima, Takeaki Amiya, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono
  • 学会等名: International Congress of Mucosal Immunology 2011
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2011-07-07
• [学会発表] Unique pathways of purinergic P2X7 receptor-mediated colonic mast cell activation in the intestinal inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima, Takeaki Amiya, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono
  • 学会等名: Immunology 2011
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2011-05-01
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2013)
  • 著者名/発表者名: 倉島洋介、國澤 純、清野 宏
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 粘膜マスト細胞と疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 倉島洋介、國澤 純、清野 宏
  • 出版者: 最新医学社
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/cyp26bl.php
• [備考]
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_260411_j.html
• [備考]
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20140411/