男性不妊および上皮間葉転換における細胞接着分子CADM1の機能解析

• 研究課題/領域番号: 11J05125
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 伊東 剛 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DCl)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2013年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2012年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: 上皮間葉転換 / 肺腺がん / K-ras / CADM1 / モデルマウス

研究概要

本研究はCadm1遺伝子欠損マウスと肺発がんモデルマウスであるK-ras+/lox-stop-lox-G12Dマウスを交配させ、K-ras変異によって引き起こされる肺腫瘍の進展にCADM1がどのような役割を果たしているかを明らかにすることを目的として行った。以下簡単のためK-ras+/lox-stop-lox-G12DマウスをKマウス、K-ras+/lox-stop-lox-G12D/Cadm1-/-マウスをKCマウスと呼ぶ。
KマウスとKCマウスに生じた肺腫瘍を比較したところ、気管支上皮過形成はKマウス、腺腫・腺がんはKCマウスの方大きいことが分かった。気管支上皮過形成と腺腫・腺がんは共通の幹細胞である細気管支肺胞幹細胞から発生したと考えられるが、KCマウスでは気管支上皮マーカーであるSox2を発現する腺腫・腺がん、すなわち細気管支肺胞幹細胞から発生した腺腫・腺がんの面積が有意に大きかった。したがって、KCマウスではKマウスと比較して細気管支肺胞幹細胞から発生する腺腫・腺がんの割合が大きく亢進したため、結果的に細気管支上皮過形成の増殖が阻害されたのではないかと考えられた。また、Kマウスに発生した腺腫・腺がんの約40%においてCADM1の発現低下または欠如が認められた。CADM1の発現が低下・欠如した腫瘍は、CADM1を発現する腫瘍と比較して面積が大きく、組織学的悪性度が高いことが示された。したがって、KマウスにおいてCADM1は肺腺がんの進展に伴って発現が低下することが示された。
以上、本研究はCADM1が肺腺がんの発生よりもむしろ進展を抑制し、その欠如は肺腺がんの増大および悪性化を促進することを明らかにした。

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

研究成果

• [雑誌論文] Genomic and transcriptional alterations of cholangiocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Sakurai-Yageta M, Goto A, Pairojkul C, Yongvanit P, Murakami Y.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 21(6) 号: 6 ページ: 380-387
  • DOI: 10.1002/jhbp.67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a splicing variant of the CADM1 specific to small cell lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi S, Iwai M, Sakurai-Yageta M, Tsuboi Y, Ito T, Maruyama T, Tsuda H, Kanai Y, 0nizuka M, Sato Y, Murakami Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 号: 6 ページ: 1051-1057
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02277.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of tumor suppressors, CADM1 and 4. IB, in invasive lesions of primary breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashl Y, Iwai M, Kawai T, Arakawa A, Ito T, Sakurai-Yageta M, Ito A, Goto A, Saito M, Kasumi F, Murakami Y
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: (掲載確定) 号: 3 ページ: 242-252
  • DOI: 10.1007/s12282-011-0272-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the CADM1 gene by retinoic acid during the neural differentiation of murine embryonal carcinoma P19 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Williams-Nate Y, Iwai M, Tsuboi Y, Hagiyama M, Ito A, Sakurai-Yageta M, Murakami Y
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 16 号: 7 ページ: 791-802
  • DOI: 10.1111/j.1365-2443.2011.01525.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced nerve-mast cell interaction by a neuronal short isoform of cell adhesion molecule-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hagiyama M, Furuno T, Hosokawa Y, Iino I, Ito T, Inoue T, Nakanishi M, Murakami Y, Ito A
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 186 号: 10 ページ: 5983-5992
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1002244
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of the role of CADM1 in suppression of lung cancer using Cadml-deficient mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ito. Masayoshi Nagata. Taketo Kawai. Miwako Iwai. Hiromi Ichihara. Tomoko Maruyama. Mika Sakurai. Akihiro Ito. Akiteru Goto. Daisuke Matsubara. Yoshinori Murakami
  • 学会等名: 7th Retreat Meeting of the IMSUT & RCAST Global COE
  • 発表場所: ホテルニューアカオ(熱海市)
  • 年月日: 2013-11-12
• [学会発表] Dual roles of a cell adhesion molecule, CADM1, in human oncogenesis, pathogenesis. gene regulation and signal transduction (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ito, Mika Sakurai-Yageta, Daisuke Matsubara, Yoshinori
  • 学会等名: The 9th China-Japan Joint Laboratory Workshop
  • 発表場所: 中国科学院微生物研究所(北京市中国)
  • 年月日: 2013-11-01
• [学会発表] Roles of a cell adhesion molecule CADM1 in epithelial integrity, invasion and metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Murakami. Mika Sakurai-Yageta. Shigefumi Murakami. Takeshi Ito. Hiroyuki Kogai. Daisuke Matsubara
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Analysis of the role of CADM1 in suppression of lung cancer using Cadm1-deficient mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ito, Masayoshi Nagata, Taketo Kawai, Miwako Iwai, Hiromi Ichihara, Tomoko Maruyama, Mika Sakurai, Akihiko Ito, Akiteru Goto, Daisuke Matsubara, Yoshinori Murakami
  • 学会等名: Fifth HOPE Meeting
  • 発表場所: グランドプリンス新高輪
  • 年月日: 2013-02-26
• [学会発表] Analysis of the role of CADM1 in suppression of lung cancer using Cadm1-deficient mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ito, Masayoshi Nagata, Taketo Kawai, Miwako Iwai, Hiromi Ichihara, Tomoko Maruyama, Mika Sakurai, Akihiko Ito, Akiteru Goto, Daisuke Matsubara, Yoshinori Murakami
  • 学会等名: The 19th International Charles Heidelberger Symposium
  • 発表場所: 鹿児島大学
  • 年月日: 2013-02-14
• [学会発表] 遺伝子欠損マウスを用いたCADM1の肺腫瘍抑制における役割の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊東剛、永田政義、川合剛人、丸山智子、桜井美佳、伊藤彰彦、後藤明輝、松原大祐、村E善則
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] Analysis of the role of CADM1 in suppression of lung cancer using Cadm1-deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ito, Masayoshi Nagata, Daisuke Yamada, Taketo Kawai, Miwako Iwai, Hiromi Ichihara, Tomoko Maruyama, Mika Sakurai, Akihiko Ito、 Akiteru Goto, Daisuke Matsubara, Yoshinori Murakami
  • 学会等名: 2012 International Student Research Forum
  • 発表場所: Omaha, Nebraska, USA
  • 年月日: 2012-08-07
• [学会発表] 遺伝子欠損マウスを用いたCADM1の肺腫瘍抑制における役割の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊東剛、永田政義、山田大介、川合剛人、岩井美和子、市原博美、丸山智子、櫻井美佳、伊藤彰彦、後藤明輝、村上善則
  • 学会等名: 平成23年度個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル
  • 年月日: 2012-01-18
• [学会発表] 乳がんの進展、再発に関わる細胞接着分子CADM1、並びに新規分子標的の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村上善則、高橋由佳、岩井美和子、荒川敦、伊東剛、櫻井美佳、伊藤彰彦、後藤明輝、伊東紀子、江見充、齋藤光江、霞富士雄
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 組織構築を再現した培養系における細胞間接着の力学的解析:フェムト秒レーザーの応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 萩山満、伊東剛、伊藤彰彦、村上善則
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-03