HIV－1第二受容体CXCR4の細胞外ドメインを再構築した戦略的抗原分子の創製

• 研究課題/領域番号: 11J05127
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 橋本 知恵 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2012年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: エイズワクチン / 宿主受容体CXCR4 / TAC scaffold / SPAAC / TASP / triazacyclophane

研究概要

エイズの原因ウイルスであるHIVの発見以来、精力的にエイズワクチンの研究開発が行われてきたが、ウイルスの易変異性により未だ有効なワクチンは開発されていない。そこで、変異しやすいウイルスタンパク質ではなく、HIVが宿主細胞に侵入する例に利用する第二受容体CXCR4を標的としたエイズワクチンの開発を目指した。HIVとの結合面であるCXCR4細胞外ドメインの立体構造を特異的に認識する抗体を誘導させることにより、HIVの感染感染・進行およびエイズ発症を抑制する治療および予防ワクチンの開発を行う。そこで、triazacyclophane(TAC)scaffold上にCXCR4細胞外ドメイン由来ペプチドを導入してCXCR4細胞外ドメインミメティクを合成する。
本年度は、昨年度合成が完了したTAC scaffold上にCXCR4細胞外ドメイン由来ペプチドを結合させる反応点の検討を行い、最適な条件を見出すことに成功した。当初は、アミド結合の形成によりTACscaffoldとペプチドを結合させる予定であったが、TACscaffoldとテンプレートとの立体障害により反応効率が悪いことが予想された。そこで、strain-promoted azide-alkyne Huisgen cycloaddition(SPAAC)を用いるため、TAC scaffoldにアルキンとしてdifluorinated cyclooctyne(DIFO)を導入し、ペプチドにアジド基を導入した。SPAACは、銅などの触媒が不必要であり、生理的pHの水溶液中でも反応が進行し、化学選択性が高いため、CXCR4細胞外ドメインミメティクのような高分子を合成するためには有用な反応である。以上のように効率よくCXCR4細胞外ドメインミメティク合成するための有用な知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of an Artificial gp41-C34 Trimer as an HIV-1 Fusion Inhibitor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto、C., Nomura, W., Komano, J. A. and Tamamura, H.
  • 雑誌名: Peptide Science 2012 巻: (Sugiura, K.(Ed.)) ページ: 45-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors: Lead Optimization Studies of the Aromatic Substituents. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narumi, T., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Hirota, Y., Ohashi, N., Hashimoto, C.. Nomura, W., Matsushita, S. and Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 8 号: 9 ページ: 2518-2526
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low Molecular Weight CXCR4 Ligands with Variable Spacers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narumi, T., Aikawa, H., Tanaka, T., Hashimoto、C., Ohashi, N., Nomura, W., Kobayakawa, T., Takano, H., Hirota, Y., Murakami, T., Yamamoto, N. and Tamamura, H.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 8 号: 1 ページ: 118-124
  • DOI: 10.1002/cmdc.201200390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacophore-Based Small Molecule CXCR4 Ligands. (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi, T., Tanaka, T., Hashimoto, C., Nomura, W., Aikawa, H., Sohma, A., Itotani, K., Kawamata, K., Murakami, T., Yamamoto, N. and Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg.Med. Chem. Lett. 巻: 22 号: 12 ページ: 4169-4172
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.04.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a Synthetic C34 Trimer of HIV-1 gp41 as AIDS Vaccines (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, C., Nomura, W., Ohya, A., Urano, E., Miyauchi, K., Narumi, T., Aikawa, H., Komano, J.A., Yamamoto, N., Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 巻: (in press) 号: 10 ページ: 3287-3291
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.03.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic C34 Trimer of HIV-1 gp41 Shows Significant Increase of Inhibition Potency (2012)
  • 著者名/発表者名: W.Nomura, T.Tanaka, et.al.
  • 雑誌名: Chem Med Chem 巻: 7 号: 2 ページ: 205-208
  • DOI: 10.1002/cmdc.201100542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conjugation of Cell-penetrating Peptides Leads to Identification of Anti-HIV Peptides from Matrix Proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Narumi, T.Tanaka, et al
  • 雑誌名: Biochemistry & Medicinal Chemistry 巻: 20 号: 4 ページ: 1468-1474
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.12.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Success and Failures of HIV Drug Discovery (2011)
  • 著者名/発表者名: C.Hashimoto, T.Tanaka, et.al.
  • 雑誌名: Expert Opinion in Drug Discovery 巻: 6 号: 10 ページ: 1067-1090
  • DOI: 10.1517/17460441.2011.611129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of HIV Gp41 Trimer Mimics Inducing Neutralizing Antibodies Based on Remodeling of Dynamic Structures of HIV-1 Envelope Proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Nomura, W., Nakahara, T., Hashimoto, C., Ohba, K., Narumi, T., Yamamoto, N., Tamamura, T.
  • 雑誌名: Proceedings of the Twenty-Second American Peptide Symposium, American Peptide Society, San Diego(Michal Lebl (Eds.)) ページ: 132-133
• [学会発表] HIV-1の感染初期に関与するgp41-C34 3量体の合成とその抗HIV-1作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 橋本知恵
  • 学会等名: 11th IBB BioFuture Research Encouragement Prize研究発表会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-01-25
• [学会発表] Synthesis of an Artificial gp41-C34 Trimer as an HIV-1 Fusion Inhibitor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, C., Nomura, W., Komano, J. A., Tamamura, H.
  • 学会等名: 第49回ペプチド討論会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2012-11-07
• [学会発表] An artificial gp41-C34 trimer mimetic targeting the membrane fusion mechanism of HIV-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto、C., Nomura, W., Komano, J. A., Tamamura, H.
  • 学会等名: The 13 th Kumamoto AIDS Seminar-GCOE Joint International Symposium
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] 宿主タンパク質を基にしたエイズワクチン候補の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本知恵、野村渉、鳴海哲夫、相川春夫、山本直樹、玉村啓和
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道(札幌)
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] HIV-1第二受容体CXCR4の細胞外ドメインを基にしたエイズワクチンの開発研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本知恵、鳴海哲夫、野村渉、村上努、山本直樹、玉村啓和
  • 学会等名: 第25回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 東京(新宿)
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] CXCR4-Derived Peptides Targeting AIDS Vaccines (2011)
  • 著者名/発表者名: Chie Hashimoto, Tetsuo Narumi, Wataru Nomura, Naoki Yamamoto, Hirokazu Tamamura
  • 学会等名: AIMECS11 : The 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium "Frontier of Medicinal Science"
  • 発表場所: 東京(新宿)
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] HIV-1 Co-receptor CXCR4-Derived Peptides Targeting AIDS Vaccines (2011)
  • 著者名/発表者名: Chie Hashimoto, Tetsuo Narumi, Wataru Nomura, Tsutomu Murakami, Naoki Yamamoto, Hirokazu Tamamura
  • 学会等名: 9th Australian Peptide Conference
  • 発表場所: Australia (Hamilton Island)
  • 年月日: 2011-10-17
• [学会発表] エイズワクチンおよび抗HIV薬指向型HIV外被タンパク質gp41-C34 3量体の合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本知恵、野村渉、大矢亜紀、宮内浩典、鳴海哲夫、駒野淳、山本直樹、玉村啓和
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第6年会
  • 発表場所: 東京(大岡山)
  • 年月日: 2011-05-25
• [図書] Peptide News Letter 第83号(9th Australian Peptide Conferenceの参加報告) (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本知恵、卜部亜里沙
  • 出版者: 日本ペプチド学会
• [備考] 東京医科歯科大学生体材料工学研究所 メディシナルケミストリー分野 「研究業績」
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/i-mde/www/molb/publication/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学生体材料工学研究所メディシナルケミストリー分野「研究業績」
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/i-mde/www/molb/publication/index.html#tyosho
• [産業財産権] 国立大学法人東京医科歯科大学 (2011)
  • 発明者名: 玉村啓和、鳴海哲夫、野村渉、橋本知恵、駒野淳、宮内浩典
  • 権利者名: 玉村啓和
  • 産業財産権番号: 2011-082813
  • 出願年月日: 2011-04-04