研究課題
特別研究員奨励費
生体防御において重要なHuman Leukocyte Antigen (HLA)は、Cytotoxic T Lymphocyte (CTL)上のレセプター(TCR)に様々な抗原ペプチドを提示し、ペプチド特異的にCTLの感染細胞殺傷能を活性化する。我々は抗原ペプチドによるHLAの安定性の調節がHLAのCTL活性化能と関連があることを明らかにしてきたが、さらに、抗原ペプチドがHLA全体の動的構造変化に及ぼす影響を解明することで安定性創出の原理を明らかにするべく、安定型、不安定型のHLAの重鎖の揺らぎをNMRにより測定してきた。一年目にペプチド認識に重要である残基が揺らいでいることと、より安定な複合体であると報告されているペプチドHLA複合体の方が、低存在比構造に揺らぎやすいことを報告したが、安定化のメカニズムは不明であった。そこで、具体的な安定化のメカニズムを明らかにするために、揺らぎの温度変化測定を行い、中間の安定型のHLAについても動的構造解析を行った。安定型HLAの揺らぎの温度変化測定から、低存在比構造への揺らぎは、HLAがよりフォールドする方向への構造変化であることが明らかとなった。この結果から、揺らぎによって生じる低存在比のパッキングした構造を利用することで、HLAの崩壊を防ぐ安定化メカニズムが考えられる。さらに、このメカニズムの妥当性の検討を行うべく、中間型の安定性を持つHLAについても揺らぎの解析を行い、不安定型、安定型との結果の比較を行った。その結果、中間型における低存在比構造の割合は不安定型、安定型のちょうど中間の値をとり、我々が考える安定化のメカニズムを裏付ける結果となった。このような低存在比構造への構造変化が蛋白質の安定性に影響しうることを示したのは本研究が初めてである.
1: 当初の計画以上に進展している
安定型のHLAに対して、動的構造の熱力学的な解析を行うことで、HLAの安定性が制御されるメカニズムを解明しただけでなくさらに、予定以上の進展として、安定型、不安定型のHLAの動的構造と中間の安定性を持つHLAの動的構造を比較することで、そのメカニズムをサポートする結果を得ることができた。
まだまだ、細胞内での現象との関わりなど、今後の展望は考えうるが、本課題としては24年度を持って終了している。
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Science Signal
巻: 5 号: 207
10.1126/scisignal.2002056
