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新規抗癌剤Ecteinascidin 743の効率的合成法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 11J07342
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 化学系薬学
研究機関東京大学

研究代表者

河岸 文希  東京大学, 大学院薬学系研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2011 – 2013
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2013年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2012年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
キーワード有機合成化学 / 天然物合成 / アルカロイド / 有機合成
研究概要

昨年度に合成経路を確立した環状アセタールを加熱条件に付したところ、脱水を伴うジアルデヒドの生成と生じたアルデヒドに対するフェノールへの環化反応が進行し、五環性骨格の構築に成功した。得られる化合物は不安定であったので、更に1potにてRed-A1を作用させアルデヒド、アミド、カーバメート部位を一挙に還元することに成功した。そしてシアン化物イオンを用いてイソキサゾリジンを開環することで鍵中間体へと導くことに成功した。そして先行研究の条件を参考にシステインユニットとの縮合、硫黄原子を含む10員環ラクトンの構築、下部テトライソキノリンユニットの導入を経て、Ecteinascidin 743の全合成を達成した。続いてHaliclonin Aの合成研究に着手した。芳香族化合物に対してBirch還元と続くアルキル化により多置換シクロヘキサンを調製し、閉環メタセシス反応を経ることで飽和17員環を有する二環性エノンへと導いた。そしてエノンに対して永田試薬を作用させたところ、シアン化物イオンの共役付加と生じたエノラートのプロトン化が共に架橋鎖を避ける面より進行し、シクロヘキサン上の連続する二つの不斉炭素を立体選択的に構築することに成功した。続くビシクロ[3.3.1]骨格の構築はシラン還元を適応すること円滑に進行することを見いだし、目的の三環性骨格の構築に成功した。ラクタム窒素原子のアルキル化は塩基性条件では達成できなかったものの、形式的な還元的アルキル化によりこの課題を克服することができた。すなわち先に合成したラクタムと対応するアルデヒドの混合物を酸性条件下加熱したところ脱水縮合が進行し対応するエナミドが得られた。そして得られたエナミドに対して室温にてトリエチルシランを作用させたところ目的の第三級アミドを良好な収率にて得ることができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ecteinascidin 743の効率的な主骨格の構築法を確立することに成功し、見事その全合成を達成しました。更に新たな研究テーマにも果敢に挑戦し、短い期間でhaliclonin Aの三環性骨格の構築法の確立に成功した。

今後の研究の推進方策

今回合成法を確立した三環性化合物は、その側鎖の両末端に酸素官能基を有しており、それを足がかりとすることで更なる炭素鎖の伸長が可能であると考えている。
一方、側鎖の不飽和結合部位の伸長を段階的に行っていることから効率性に問題があるので、より直接的な増炭法の確立が必要だと思われる。

報告書

(3件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2013 2011

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Total Synthesis of ecteinascidin 7432013

    • 著者名/発表者名
      Fumiki Kawagishi, Tomohikko Inui, Tatsuya Toma, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama
    • 雑誌名

      Journal of the American chemical society

      巻: 135 号: 37 ページ: 13684-13687

    • DOI

      10.1021/ja408034x

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Haliclonin Aの合成研究2013

    • 著者名/発表者名
      河岸文希
    • 学会等名
      第104回 有機合成シンポジウム
    • 発表場所
      早稲田大学(東京都新宿区)
    • 年月日
      2013-11-06
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Synthetic studies on haliclonin A2013

    • 著者名/発表者名
      Fumiki Kawagishi
    • 学会等名
      The 24^<th> international society of heterocyclic chem istry congress
    • 発表場所
      Shanghai, China
    • 年月日
      2013-09-10
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Total synthesis of Ecteinascidin 7432011

    • 著者名/発表者名
      河岸文希
    • 学会等名
      23^<rd> International Congress on Heterocyclic Chemistry
    • 発表場所
      SECC, Glaegow, Scotland (UK)
    • 年月日
      2011-08-03
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Ecteinascidin 743の全合成2011

    • 著者名/発表者名
      河岸文希
    • 学会等名
      第46回天然物談話会
    • 発表場所
      熱川ハイツ(静岡県)
    • 年月日
      2011-07-08
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Ecteinascidin 743の全合成2011

    • 著者名/発表者名
      河岸文希
    • 学会等名
      第99回有機合成シンポジウム
    • 発表場所
      慶應義塾大学薬学部
    • 年月日
      2011-06-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-12-12   更新日: 2024-03-26  

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