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スプライシング異常によるPOLDIP3の機能喪失に着目したALS病態機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 11J07914
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 神経内科学
研究機関新潟大学

研究代表者

志賀 篤  新潟大学, 脳研究所, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2011 – 2013
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
2013年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2012年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2011年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワードALS / TDP-43 / POLDIP3 / 筋萎縮性側索硬化症 / スプライシング / 筋委縮性側索硬化症
研究概要

本研究の目的は, "TDP-43の核外移行による核内でのTDP-43の機能喪失が, POLDIP3遺伝子のスプライシング異常と機能低下を引き起こし, 結果としてmTORシグナルの異常を生じ, 運動神経細胞死を誘導する", という仮説を検証し, ALS病態機序を解明することである. これを達成するため本研究では, 分子病理学的手法を用いた検討を行った.
ALS患者運動ニューロンで, 実際にPOLDIP3のスプライシング異常が起こっているかを検討した. ALS患者凍結脊髄組織より凍結切片を作製し, レーザーマイクロダイセクション(LCM)装置を用いて運動ニューロンをサンプリングした. 得られた細胞からtotal RNAを回収し, POLDIP3のスプライシングを評価した. 結果, ALS患者脊髄運動ニューロンにおいて, 培養細胞系で確認されたTDP-43機能低下時のスプライシング変化に一致した変化を認めた.
本研究で申請者は, TDP-43の機能喪失がmTORシグナルに関与するPOLDIP3のスプライシング異常を引き起こすことを見出し, それがALS患者運動ニューロンにおいても認められることを明らかとした. しかしながら, このスプライシング異常が運動ニューロンに与える影響に関する実験は, その準備のみに留まった. 今後は, 今年度準備した手法を用い, この現象のALS病態との関連をより綿密に検討する.

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

報告書

(3件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis.2013

    • 著者名/発表者名
      Ishihara T, Ariizumi Y, Shiga A, et al ;
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 22 号: 20 ページ: 4136-4147

    • DOI

      10.1093/hmg/ddt262

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Alteration of P0LDIP3 Splicing Associated with Loss of Function of TDP-43 in Tissues Affected with ALS2012

    • 著者名/発表者名
      Shiga A, et al ;
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 7(8) 号: 8 ページ: e43120-e43120

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0043120

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Aberrant splicing of POLDIP3 gene in motor neuron with ALS2011

    • 著者名/発表者名
      志賀篤
    • 学会等名
      Neuroscience 2011
    • 発表場所
      ワシントンDC(アメリカ)
    • 年月日
      2011-11-12
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-12-12   更新日: 2024-03-26  

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