研究課題
特別研究員奨励費
腫瘍の血管は正常な血管と比較して構造的な異常がある。例えば、走行が乱雑で構造が未成熟であるため、栄養・酸素の供給が不十分となりやすいことが知られている。これらの異常性は腫瘍へ有利に働くと考えられている。そのため、腫瘍血管の異常性について理解することは、今後のがん治療において大きな意義があると考えられる。腫瘍の血管から単離した腫瘍血管内皮細胞は正常な血管と比べて、様々な形質異常を持つことを我々の研究グループでは報告してきた。例えば、腫瘍血管内皮細胞では正常血管内皮細胞と比較して、血管新生能が高い。こうした細胞レベルでの異常が腫瘍血管の異常性に関与することが予想されるが、腫瘍血管内皮細胞の異常がどのように引き起こされるか、という点については明らかとなっていない。本研究の目的は、これまで不明であった腫瘍血管内皮細胞の様々な異常性獲得に、がん細胞から分泌されたtumor-derived microvesicles (TMV)が影響するかどうかを調べることである。昨年度の研究において同定した高転移能がん細胞由来TMVに高発現するmiR-1246は、多種類のがん細胞由来TMVでも高発現することが今年度の研究において分かった。また、これらの結果がin vivoでも反映され得るかを検討するため、ヒト肺がん患者血漿から単離したTMV中のmiR-1246発現をqPCRで解析したところ、健常人における発現量よりも高いことが分かった。次に、昨年度までの研究において詳細ではなかったin vivoにおけるTMVの血管内皮細胞に対する取り込みを検討するため、Red Fluorescent Protein (RFP)発現メラノーマを用いて実験をおこなった。RFP発現メラノーマ由来TMVにRFP由来蛍光シグナルが検出されることを検討した後、RFP発現メラノーマ皮下移植腫瘍から腫瘍血管内皮細胞を単離した。フローサイトメトリーを用いてRFP由来の蛍光シグナルを解析すると、本来RFPが存在しないはずの腫瘍血管内皮細胞からRFPシグナルが観察された。これらの結果から、メラノーマ由来TMVが血管内皮細胞に対して、in vivoでも取り込まれ得ることが示唆された。miR-1246の機能・作用機序を解析するため、miR-1246 oligonucleotideをヒト正常血管内皮細胞へtransfectionしてマイクロアレイをおこなったところ、炎症関連遺伝子が活性化することが分かった。この結果から、miR-1246は炎症応答性(インターフェロン誘導性)miRNAである可能性が示唆された。また、miR-1246の標的遺伝子探索をおこなったところ、miR-1246の標的遺伝子となり得る配列を有するMALT1が腫瘍血管内皮細胞でも発現が低下していること分かった。
(抄録なし)
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