ムチン遺伝子のエピジェネティクス制御機構及び癌における機能の解明

• 研究課題/領域番号: 11J09349
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 北海道大学 (2012-2013); 鹿児島大学 (2011)
• 研究代表者: 北本 祥 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2013年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2012年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: 消化器がん / 膵臓癌 / ムチン / 低酸素 / 血管新生 / MUC1 / がん微小環境 / 膵癌 / 早期診断 / エピジェネティクス / MUC17 / DNA methylation / 癌微小環境 / histone modification / microRNA

研究概要

本年度は、固形癌の中でも最も悪性度が高い膵癌を対象に、固形癌に特徴的な癌微小環境である低酸素環境とMUC1発現および機能的意義の解明を試み以下の結果を得た。(1)低酸素(1%02)下で培養した膵癌の培養上清には血管内皮細胞(HUVEC)の管腔形成誘導能があること、(2)転移性腫瘍から樹立された膵癌細胞株(AsPC1, Capanlなど)では顕著なMUC1の低酸素応答性の発現上昇がみられ、MUC1-CT (MUC1-cytoplasmic tail)が膜面から核へ移行すること、(3)核へ移行したMUC1-CTはp53やβ-cateninを伴い血管新生因子であるCTGFの転写及び分泌を強く促進すること、(4)低酸素性MUC1発現はさらに他の血管新生因子VEGFAやPDGFBの分泌促進にも寄与することを明らかにした(Kitamoto et al. Oncogene, 2013)。近年Mukherjeeら米研究グループが、MUC1を膵臓特異的にノックアウト/ノックインした膵癌モデルマウスを用いて、MUC1の高発現がVEGF等の血管新生因子の発現亢進を伴う多臓器転移能の獲得に重要な役割を担う分子であることを報告している。今回の知見は、これら報告とも一致する結果であり、膵癌内の低酸素環境がMUC1を介した転移能獲得の鍵となる因子であることを示唆している。
本研究は、MUC1が癌細胞自身の形質だけでなく、癌細胞周囲の低酸素環境を感知し、血管新生を誘導することで膵癌の高い転移能の獲得に寄与する可能性を世界に先駆けて明らかにした研究成果であり、これら知見は、今後MUC1を対象とした臨床応用を目指す上で重要な知見となると考えられる。

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

研究成果

• [雑誌論文] MUC1 enhances hypoxia-driven angiogenesis through the regulation of multiple proangiogenic factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Sho Kitamoto, Soiya Yokoyama, Michiyo Higashi, Norishlge Yamada, Sonshin Takao, Suguru Yonezawa
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32(39) 号: 39 ページ: 4614-4621
  • DOI: 10.1038/onc.2012.478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of MUC4 mucin is observed mainly in the intestinal-type of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwao kitazono, Michiyo Higashi, Sho kitamoto, Seiya Yokoyama, Michiko Haranouchi, Masahiko Osako, Takeshi Shimizu, Mineo tabata, surinder K. Matom, Msamichi Goto, Suguru Yonezawa
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 42(7) ページ: 1120-1128
  • 査読あり
• [雑誌論文] MUC4 and MUC1 Expression in Adenocarcinoma of the Stomach Correlates with Vessel Invasion and Lymph Node Metastasis : An Immunohisto chemical Study of Early Gastric Cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Tamura, Michiyo Higashi, Sho Kitamoto, Seiya Yokoyama, Masahiko Osako, Michiko Horinouchi, Takeshi Shimizu, Mineo Tabata, Surinder K. Batra, Masamichi Goto, Suguru Yonezawa
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: (in press) 号: 11 ページ: e49251-e49251
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0049251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of MUC17 Is Regulated by HIF1α-mediated Hypoxic Responses and Requires a Methylation-free Hypoxia Responsible Element in Pancreatic Cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sho Kitamoto, Seiya Yokoyama, Michiyo Higashi, Norishige Yamada, Shyuichiro Matsubara, Sonshin Takao, Surinder K. Batra, Suguru Yonezawa
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(9) 号: 9 ページ: e44108-e44108
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0044108
  • 査読あり
• [雑誌論文] RBPJ Is a Novel Target for Rhabdomyosarcoma Therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Nagao, Takao Setoguchi, Sho Kitamoto, Yasuhiro Ishidou, Satoshi Nagano, Masahiro Yokouchi, Masahiko Abematsu, Naoya Kawabata, Shingo Maeda, Suguru Yonezawa, Setsuro Komiya
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(7) 号: 7 ページ: e39268-e39268
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039268
  • 査読あり
• [雑誌論文] The application of Methylation specific electrophoresis (MSE) to DNA methylation analysis of the 5' CpG island of mucin in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Seiya Yokoyama
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 12(In press) 号: 1 ページ: 67-67
  • DOI: 10.1186/1471-2407-12-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel anti-MUC1 antibody against the MUC1 cytoplasmic tail domain : use in sensitive identification of poorly differentiated cells in adenocarcinoma of the stomach (2012)
  • 著者名/発表者名: Suguru Yonezawa
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: (In press) 号: 4 ページ: 370-381
  • DOI: 10.1007/s10120-011-0125-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathobiological implications of expression of MUC16/CA125 in intrahepatic cholangiocarcinoma-mass formina type (2012)
  • 著者名/発表者名: Michiyo Higashi
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 79 号: 2 ページ: 101-106
  • DOI: 10.1159/000335164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucins in human neoplasms : Clinical pathology, gene expression and diagnostic application (2011)
  • 著者名/発表者名: Suguru Yonezawa
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 61 号: 12 ページ: 697-716
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2011.02734.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of mucin genes in human cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Norishige Yamada
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 2 号: 2 ページ: 85-96
  • DOI: 10.1007/s13148-011-0037-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation and histone H3-K9 modifications contribute to MUC17 expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Sho Kitamoto
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 21 ページ: 247-56
  • 査読あり
• [学会発表] Enhancement of MUC17 by HIF1 α -mediated hypoxic response and requires a methylaiton-free Hypoxia Responsible Element in human pancreatic cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: 北本祥, 横山勢也, 東美智代, 米澤傑
  • 学会等名: 第101回日本病理会学術総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
• [学会発表] MUC1 enhances hypoxia-driven angiogenesis through the regulation of multiple proangiogenic factors (2012)
  • 著者名/発表者名: Sho Kitamoto, Seiya Yokoyama, Michiyo Higashi, Norishige Yamada, Sonshin Takao and Suguru Yonezawa
  • 学会等名: International Symposium on Pancreas Cancer 2012
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都)
• [学会発表] CTGF is enhanced by hypoxia through nuclear recruitment of MUC1 in pancreatic cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Sho Kitamoto, Seiya Yokoyama, Michiyo Higashi, Norishige Yamada, Sonshin Takao and Suguru Yonezawa
  • 学会等名: The 22nd EACR Biennial Meeting
  • 発表場所: Centre Convencions International Barcelona (バルセロナ)
• [学会発表] Epigenetic modifications control the expression of hypoxia inducible protein MUC17 in pancreatic cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 北本祥
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 膵癌における低酸素応答性蛋白MUC17のエピジェネティクス制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北本祥
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Expression of MUC17, a marker of pancreatic cancer, is under the control of epigenetic modifications (2011)
  • 著者名/発表者名: Sho Kitamoto
  • 学会等名: 第100回日本病理会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Expression of MUC17, a marker of pancreatic cancer, is under the control of epigenetic modifications (2011)
  • 著者名/発表者名: Sho Kitamoto
  • 学会等名: The 11th meeting on Mucins in Health and Disease
  • 発表場所: Cambridge, UK
• [学会発表] Expression of MUC17, a marker of pancreatic cancer, is under the control of epigenetic modifications (2011)
  • 著者名/発表者名: Sho Kitamoto
  • 学会等名: The 102nd AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, US
• [備考]
  • URL: http://carpediem-skita.blogspot.com/
• [備考]
  • URL: http://carpediem-skita.blogspot.com/
• [産業財産権] 膵液を利用した膵癌の早期診断方法 (2011)
  • 発明者名: 横山勢也
  • 権利者名: 鹿児島大学
  • 産業財産権番号: 2011-144847
  • 出願年月日: 2011-06-29