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ファーマコロジカルシャペロンの概念に基づく新規BSEPリガンドの創製研究

研究課題

研究課題/領域番号 11J10912
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 創薬化学
研究機関東京大学

研究代表者

三澤 隆史  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2011 – 2012
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2012年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
キーワードBSEP / ペプチド / ファーマコロジカルシャペロン / βアミノ酸 / PFIC2 / FXR / フォールディング
研究概要

2012年4月23日から2013年3月9までの間、日本学術振興会特別研究員として、米国ウィスコンシン大学マディソン校化学科Samuel H.Gellman教授の下、研究活動を行った。
特別研究員の採択課題である「ファーマコロジカルシャペロンの概念を基盤とした新規BSEPリガンドの創製研究」では変異型BSEPの機能を向上させる化合物の創製に成功したが、その作用機序解析は不明であった。
Gellman研究室では種々のアミノ酸を用いたペプチドの合成とその応用研究を行っており、中でも、膜タンパク質の化学的合成とその結晶化に関する研究が盛んに行われている。そこで、膜タンパク質BSEPの構造決定を同様に行うことができれば、見いだした化合物の作用機序解析に有用であると考え、渡航しペプチド合成研究を行った。しかし、当初予定していた、BSEPの膜貫通部位の合成は行うことが出来なかった。その代わりとして、βアミノ酸を有するペプチド型タンパク質タンパク質相互作用阻害剤の創製を行った。
具体的には1型糖尿病治療薬を指向したTCR-pMHC複合体形成阻害剤の創製、α/β型VEGFR活性化ペプチドの創製研究、脂溶性moiety結合型新規抗HIV peptideの創製や広域な抗ウィルス活性を示すVIQK【ペプチドのα/β誘導体の創製等の研究を行った。本研究結果は、現在投稿準備中である。また、ペプチド合成技術の取得、合成ペプチドあるいはタンパク質の結晶化に関する知見を得ることが出来たと考えている。今後これらの知見を活かし、BSEPの構造決定に貢献できると考えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ファーマコロジカルシャペロン研究ではその変異型タンパク質の構造を知ることが重要であると考えており、これら研究を遂行する上で、上記の技術は必要不可欠であると考えられる。今後、BSEPの構造に関する知見が得られれば、PFIC2の治療に大きく貢献できる。

今後の研究の推進方策

本研究で見いだした小分子化合物は現在もっとも低容量で変異型BSEPの機能を修正することが出来る。今後の課題としては、小分子によるタンパク質の安定化作用を活かし、タンパク質の精製、結晶化が課題として挙げられる。
また、マウスなどの個体に体する効果も検討する必要があると考えている。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Discovery and structural development of small molecules that enhance transport activity of bile salt export pump mutant associated with progressive familial intrahepatic cholestasis type 22012

    • 著者名/発表者名
      Misawa T.
    • 雑誌名

      Bioorganic Medicinal Chemistry

      巻: 20 号: 9 ページ: 2940-2949

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2012.03.016

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] PFIC2の原因となる変異型BSEPの機能を修正する新規小分子の発見と構造展開2012

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史
    • 学会等名
      第132回日本薬学会春季年会
    • 発表場所
      札幌(招待講演)
    • 年月日
      2012-03-31
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Structural development study of a novel pharmacological chaperon for folding-defective bile salts export pump mutants responsible for PFIC22011

    • 著者名/発表者名
      Misawa T.
    • 学会等名
      AIMECS 2011
    • 発表場所
      東京(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-01
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-12-12   更新日: 2024-03-26  

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