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核内受容体クロストークによる脂質代謝メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 11J40085
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 生物系薬学
研究機関筑波大学

研究代表者

韓 松伊  横浜市立大学, 生命医科学研究科, 特別研究員(RPD)

研究期間 (年度) 2011 – 2013
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
2013年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2012年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2011年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワード核内受容体 / クロストーク / 脂質代謝 / 転写 / 新規化合物
研究概要

平成24年度までの研究により、肝臓内での、核内受容体ERとLXRのクロストークによる脂質合成制御機構を明らかにすることができた。ERはLXRと直接相互作用することでLXR標的配列に結合、転写コファクター群のリクルートを調節することによりLXRの転写活性化を制御することを示した。さらに、ERの従来の標的遺伝子の発現を変動させずにLXR転写活性化のみを制御する新規ERリガンドを同定することができた。マウスにおいて、ER-LXRクロストークは肝臓特異的に見られ、LXRによる肝臓の中性脂肪蓄積をERがリガンド依存的に抑制することを明らかにした。
平成25年度は、前年度に新たに実施を開始させた項目である、ER-LXRクロストークの生体内作用についての解析を主に行った。高脂肪食負荷実験によりマウス肝臓内の脂質合成を促進させ、既存のERリガンド及び、新規ERリガンドの作用を検証した。高脂肪食に含まれる内因性コレステロール誘導体により肝臓内LXRは転写活性化し、下流の脂質合成遺伝子の発現を増加させ、脂肪肝へと変化させた。ERリガンドはこのLXRによる脂質蓄積作用を抑制することができた。そして、この作用を肝臓内ERが担っていることを、肝臓特異的ER欠損マウスを用いた実験により示すことができた。さらに、高脂肪食負荷した、野生型及び肝臓特異的ER欠損マウスの肝臓を用いた分子生物学手法を用いた実験を行った。その結果、高脂肪食負荷時においても、これまでに明らかにしたER-LXRクロストーク機構が働いていることを示した。本研究により、高脂肪食による脂肪肝の軽減にERリガンドが有効であることを示し、その分予機構を特定できたことは、新規ERリガンドによる脂肪肝治療薬としての開発に繋がると期待される。

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

報告書

(3件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2014 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Estrogen receptor ligands ameliorate fatty liver through a nonclassical estrogen receptor/Liver X receptor pathway in mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Han SI, Komatsu Y, Murayama A, Steffensen KR, Nakagawa Y, Nakajima Y, Suzuki M, Oie S, Parini P, Vedin LL, Kishimoto H, Shimano H, Gustafsson JÅ, Yanagisawa J.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 59(5) 号: 5 ページ: 1791-1802

    • DOI

      10.1002/hep.26951

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatic rRNA Transcription Regulates High-Fat-Diet-Induced Obesity.2014

    • 著者名/発表者名
      Oie S, Matsuzaki K, Yokoyama W, Tokunaga S, Waku T, Han SI, Iwasaki N, Mikogai A, Yasu zawa-Tanaka K, Kishimoto H, H iyoshi H, Nakajima Y, Araki T, Kimura K, Yanagisawa J, Murayama A.
    • 雑誌名

      Cell Report

      巻: 7(3) 号: 3 ページ: 807-820

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2014.03.038

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ATF2 interacts with beta-cell-enriched transcription factors, MafA, Pdx1, and beta2, and activates insulin gene transcription2011

    • 著者名/発表者名
      Song-iee Han, Kunio Yasuda, Kohsuke Kataoka
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 286(12) 号: 12 ページ: 10449-56

    • DOI

      10.1074/jbc.m110.209510

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] MafAのリン酸化によるインスリン遺伝子転写制御と膵臓β細胞疲弊2014

    • 著者名/発表者名
      韓 松伊、常陰 幸乃、片岡 浩介
    • 学会等名
      若手ワークショップ2014(転写サイクル&転写代謝システム&転写研究会共催)
    • 発表場所
      磯部ガーデンホテル(群馬県安中市)
    • 年月日
      2014-01-30
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 核内受容体ER/LXRクロストークによる脂質代謝制御機構の解明2013

    • 著者名/発表者名
      韓松伊、鈴木美智子、村山明子、柳澤純
    • 学会等名
      若手ワークショップ@鬼怒川(転写研究会&転写サイクル&転写代謝システム共催)
    • 発表場所
      ホテル鬼怒川御苑(栃木県日光市)
    • 年月日
      2013-01-24
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Non-classical ER/LXR pathway in lipid metabolism2012

    • 著者名/発表者名
      Song-iee Han. Michiko Suzuki, Akiko Murayama & Junn Yanagisawa
    • 学会等名
      平成24年度「転写代謝システム」領域班会議
    • 発表場所
      つくばグランドホテル(茨城県つくば)
    • 年月日
      2012-07-03
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] ER ligands ameliorate fatty liver via a non-classical ER/LXR pathway2012

    • 著者名/発表者名
      Yoko Komatsu, Song-iee Han, Akiko Murayama, Junn Yanagisawa
    • 学会等名
      転写代謝システム・転写研究会共催「若手ワークショップ@湯河原」
    • 発表場所
      和光純薬湯河原研修所(静岡県熱海市泉)
    • 年月日
      2012-02-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-12-12   更新日: 2024-03-26  

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