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ミクログリアによる活性酸素生成とその制御の分子機構に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 12050231
研究種目

特定領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関九州大学

研究代表者

住本 英樹  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30179303)

研究期間 (年度) 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
2001年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
2000年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
キーワードシグナル伝達 / 脳神経疾患 / 神経科学 / ミクログリア / NADPHオキシダーゼ / 活性酸素 / アミロイドペプチドAβ / fMLP / シトクロムb_<558>
研究概要

本研究では、「ミクログリアによる活性酸素生成」における食細胞NADPHオキシダーゼの役割について検討した。ミクログリアは、オキシダーゼ構成成分であるシトクロムb_<558>及びp47^<phox>とp67^<phox>を豊富に発現していること、アミロイドペプチドAβ(25-35)および細菌由来ホルミルペプチドfMLPが濃度依存性にミクログリアによるスーパーオキシド(O_2^-)生成を強力に誘導すること、このO_2^-生成はオキシダー阻害剤DPlにより著明に抑制されること、等を見いだした。以上の知見はミクログリアに食細胞NADPHオキシダーゼ系が存在し、この系によって刺激依存性にO_2^-が生成されうることを意味する。更に、Aβ(25-35)およびfMLP刺激によるO_2^-生成には、Pl3キナーゼが関与することを見いだした。Pl3キナーゼは、phosphoinositidesの代謝において重要な酵素であるが、そのNADPHオキシダーゼ活性化における役割は明らかではなかった。私共は、オキシダーゼ活性化に関与する2つの蛋白質(p47^<phox>とp40^<phox>)分子内に新規なドメインを見い出し、それを基に以下のような研究を展開した。p47^<phox>N末領域に新規ドメインを同定し(PB2/PXと命名)、PXドメインがリン脂質結合能(Pl(3)P, Pl(3,4)P2等のphosphoinositidesに特異的)をもち、細胞刺激時のp47^<phox>の膜移行とオキシダーゼ活性化に必須であることを明らかにした。このように、p47^<phox>が膜移行してオキシダーゼを活性化するためには「SH3を介したp22^<phox>(膜蛋白質:b_<558>の小サブユニット)との結合」に加えて「PXドメインによる膜リン脂質との結合」も必要なわけである。またp47^<phox>のPB2/PXドメインの3次構造決定にも成功した。

報告書

(2件)
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (15件)

  • [文献書誌] Ito, T., et al.: "Novel modular domain PB1 recognizes PC motif to mediate functional protein-protein interactions"EMBO Journal. 20.15. 3938-3946 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Terasawa, H., et al.: "Structure and ligand recognition of the PB1 domain : a novel protein module capable of binding PC motif-containing protein"EMBO Journal. 20.15. 3947-3956 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroaki, H., et al.: "Solution structure of the PX domain, a target of the SH3 domain"Nature Strctural Biology. 8.5. 526-530 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Shiose, A., et al.: "A Novel Superoxide-roducing NAD(P)H Oxidase in Kidney"Journal of Biological Chemistry. 276.2. 1417-1423 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Noda, Y., et al.: "Human homologues of the Caenorhabditis elegans cell polarity protein PAR6 as an adaptor that links the small GTPases Rac and Cdc42 to atypical protein kinase C"Gene to Cells. 6.2. 107-119 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ago, T., et al.: "The PX Domain as a Novel Phosphoinosaitide-Binding Module"Biochemical Biophysical Research Communications. 287.3. 733-738 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Shiose, A., et al.: "Nox4, a novel homologue of the phagocyte NADPH oxidase catalytic subunit gp91^<phox>"Amsterdam The Netherlands, Elsevier Science(in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takeya,R., et al.: "Interaction of the PDZ domain of Human PICK1 with Class I ADP-Ribosylation Factors."Biochemical and Biophysical Research Commucations. 267. 149-155 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shiose,A.& Sumimoto,H.: "Arachidonic acid and phosphorylation synergistically induce a con formational change of p47^<phox> to activate the phagocyte NADPH Oxidase."The Journal of Biological Chemistry. 275. 13793-13801 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka,H., et al.: "A Novel Intracelluar Membrane-Bound Calcium-Independent Phospholipase A_2"Biochemical and Biophysical Research Commucations. 272. 320-326 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shiose,A., et al.: "A Novel Superoxide-producingNAD(P)H Oxidase in Kidney"The Journal of Biological Chemistry. 276. 1417-1423 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Noda,Y., et al.: "Human hpmplogues of Caenorhabditis elegans cell polarity protein PRA6 as an adaptor that links the samll GTPases Rac and Cdc42 to atypical protein kinase C"Genes to Cells. 6. 107-119 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 住本英樹,伊藤隆司: "ドメイン構造からみた活性酸素生成のシグナリング"実験医学. 18. 2505-2511 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 栗林太,住本英樹: "基礎生化学実験法"東京化学同人. 245 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 住本英樹: "バイオサイエンスの新世紀・第5巻"共立出版. 196 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2018-03-28  

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