末梢リンパ組織における免疫系再構築のシグナル伝達機構

• 研究課題/領域番号: 12051204
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20134364)
• 研究分担者: 石川 博通 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (20051667)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 78,300千円 (直接経費: 78,300千円); 2002年度: 26,400千円 (直接経費: 26,400千円); 2001年度: 27,000千円 (直接経費: 27,000千円); 2000年度: 24,900千円 (直接経費: 24,900千円)
• キーワード: メモリーT細胞 / BCL6 / トランスジェニックマウス / 好酸球性アレルギー / IL-5 / 転写抑制 / クリプトパッチ / 腸管免疫 / 胚中心 / メモリーB細胞 / 点突然変異 / 胸腺細胞 / 粘膜免疫 / 多能性造血幹細胞 / 骨髄キメラ

研究概要

本研究では骨髄や胸腺などの1次リンパ組織以外の末梢リンパ組織でおこるリンパ球の発生ならびに終末分化を解析し、免疫系再構築のシグナル伝達機構を明らかにする。
徳久は、BCL6のメモリーT細胞分化における機能をトランスジェニック(Tg:lck-BCL6)マウスを作製して解析したところ、末消の脾臓やリンパ節においてメモリーCD8 T細胞の数と、BCL6の発現量が相関していることを見出した。実際に、BCL6-KOやlck-BCL6マウスをワクシニアウイルスに感染させて、脾臓における特異的なメモリーCD8 T細胞の動態を経時的に解析したところ、BCL6の発現量によりメモリーCD8 T細胞が長期的維持されることを明らかにした(Nature Immunol.,2002)。このようにBCL6はB細胞ばかりでなくT細胞においても免疫記憶形成において中心的な役割を担っていることを明らかにした。さらに、BCL6-KOマウスにおいて心臓を初めとする様々な臓器において好酸球性の炎症が多発することから、好酸球の活性化に関与しているIL-5遺伝子のプロモーター領域の解析を行い、IL-5遺伝子がBCL6の標的遺伝子のひとつであることを明らかにした(J. Immunol.,2002)。
石川はリンパ球から成る小集積がマウスの腸間膜に存在することを世界で初めて見出し、isolated-lymphoid-follicles (ILF)と命名した。このILFはマウスの生後7-25日以内に出現し、その形成にはIL-7が重要であるが、パイエル板やクリプトパッチとは独立した機序で分化形成されることを明らかにした(J. Immunol.,2002)。

研究成果

• [文献書誌] Ichii, H., et al.: "Role for Bcl-6 in the generation and maintenance of memory CD8^+ T cells"Nature Immunol.. 3. 558-563 (2002)
• [文献書誌] Toyama, H., et al.: "Memory B cells without somatic hypermutation are generateded from Bcl6-deficient B cells"Immunity. 17. 329-339 (2002)
• [文献書誌] Sata, M., et al.: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Med.. 8. 403-409 (2002)
• [文献書誌] Yoshida, T., et al.: "Activation of STAT3 by the Hepatitis C virus core protein leads to cellular transformation"J. Exp. Med.. 196. 641-653 (2002)
• [文献書誌] Arima, M., et al.: "A putative silencer element in the IL-5 gene recognized by Bcl6"J. Immunol.. 169. 829-836 (2002)
• [文献書誌] Murai, M., et al.: "Peyer's patch is the essential site in initiating murine acute and lethal graft-versus-host reaction"Nature Immunol.. 4. 154-160 (2003)
• [文献書誌] 南野昌信: "胸腺外T細胞の発達・分化 標準免疫学 第2版"医学書院. 8 (2002)
• [文献書誌] Kojima, S., et al.: "Disruption of the Bcl6 gene increases testicular germ cell apoptosis in mice"Development. 128・1. 57-65 (2001)
• [文献書誌] Zhang, H., et al.: "A novel functional domain of Bcl6 family that recruits histone deacethylases"Biochim. Biophys. Acta. 1543・3. 188-200 (2001)
• [文献書誌] Bannai, M. et al.: "Abundance of unconventional CD8(+) natural killer T cells in the large intestine"Eur. J. Immunol.. 31・11. 3361-3369 (2001)
• [文献書誌] Mizushima, N., et al.: "Dissection of autophagosome formation using Apg5-deficient mouse embryonic stem cells"J. Cell Biol.. 152・4. 657-668 (2001)
• [文献書誌] Hamada, H. et al.: "Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the antimesenteric wall of the mouse small intestine"J. Immunol.. 168・1. 57-64 (2002)
• [文献書誌] Murasawa, M., et al.: "GL7 defines the cycling stage of pre-B cells in murine bone marrow"Eur. J. Immunol.. 32・1. 291-298 (2002)
• [文献書誌] Kojima,S., et al.: "Disruption of the Bcl6 gene increases testicular germ cell apoptosis in mice."Development. 128. 57-65 (2001)
• [文献書誌] Nakao,A., et al.: "Blockade of TGF-b/Smad signaling in T cells by overexpression of Smad7 enhances antigen-induced airway inflammation and airway reactivity."J.Exp.Med.. 192. 151-158 (2000)
• [文献書誌] Okada,S., et al.: "Impairment of B lymphopoiesis in precocious aging (klotho) mice."Int.Immunol.. 12. 861-871 (2000)
• [文献書誌] Suzuki,K., et al.: "Gut cryptopatches.Direct evidence of extrathymic anatomical sites for intestinal T lymphopoiesis"Immunity. 13. 691-702 (2000)
• [文献書誌] Laky,K., et al.: "Enterocyte expression of interleukin 7 induces development of gammadelta T cells and Peyer's patches."J Exp Med.. 191. 1569-580 (2000)
• [文献書誌] Oida,T., et al.: "Role of gut cryptopatches in early extrathymic maturation of intestinal intraepithelial T cells."J Immunol.. 164. 3616-3626 (2000)