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癌抑制遺伝子PTENのT細胞シグナル伝達における役割の解析

研究課題

研究課題/領域番号 12051229
研究種目

特定領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学

研究代表者

鈴木 聡  大阪大学, 微生物病研究所, 講師 (10311565)

研究分担者 仲野 徹  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (00172370)
研究期間 (年度) 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
キーワードPTEN / 寛容 / トレランス / ガン抑制遺伝子 / Akt / ERK / 欠損マウス / T細胞
研究概要

1)研究目的:
癌抑制遺伝子PTEN欠損マウスは胎生早期に死亡するため、リンパ組織など各種臓器でのPTENの役割は依然不明である。ヘテロ変異マウスは主にlymphoid hyperplasiaを呈し、うち少数はT-リンパ腫で死亡する。さらに最近へテロ変異マウスは自己抗体を産生し、自己免疫疾患を呈することが報告された(Cristofano et al.Science 1999)。そこで、我々はCre-loxPシステムを用いてT細胞特異的PTEN欠損マウスを作成した。これを用いてPTEN分子のT細胞における役割、またPTEN変異による自己免疫疾患発生の機構を明らかにすることを目的とする。
2)結果
T細胞特異的PTEN欠損マウスは17週までにCD4リンパ腫で死亡する。癌化する前のマウスは活性化されたCD4^+細胞やB細胞が増加し、T細胞は自己反応性で、IgG1の高い産生や自己抗体の産生をみた。また下細胞は強い増殖能を呈し、Th1/Th2サイトカインの高い産生能、アポトーシス抵抗性をみた。自己免疫疾患発症の原因としては、胸腺での負の選択の異常、また末梢での寛容の異常があることを見い出した。また胸腺細胞はCD4へlineage commitmentしていた。生化学的にはPKB/Akt、Bcl-X_L、ERKの活性化をみ、PKB/Aktがこれらの自己免疫疾患発症および発癌に、またERKの活性化がCD4へのlineage commitmentや発癌に関与していることが類推された。またB細胞の増加や、IgG1の高い産生はTh2サイトカインの高い産生がその原因と思われた。このようにPTENはT細胞のホメオスタシスや自己寛容の大切な制御分子であることが明らかとなった。

報告書

(1件)
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (5件)

  • [文献書誌] Sasaki,T.,Irie-Sasaki,J., et al.: "Colorectal carcinomas in mice lacking the catalytic subunit of PI(3)K gamma."Nature. 406. 897-902 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Stambolic,V.,Tsao,M.S., et al.: "High incidence of breast and endometrial neoplasia resembling human Cowden syndrome in pten+/- mice."Cancer Res. 60. 3605-11 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sasaki,T.,Irie-Sasaki,J., et al.: "Function of PI3Kgamma in thymocyte development, T cell activation, and neutrophil migration."Science. 287. 1040-6 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 鈴木聡,仲野徹: "PTEN変異と自己免疫疾患"実験医学. (印刷中). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 山口麻奈絵,鈴木聡,仲野徹: "トレランス形成におけるPTENの意義"臨床免疫. (印刷中). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2018-03-28  

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