| 研究課題/領域番号 |
12051235
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| 研究種目 |
特定領域研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
鈴木 春巳 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (70235985)
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| 研究期間 (年度) |
2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
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| キーワード | B細胞 / p85α / PI3キナーゼ / Btk / シグナル伝達 |
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| 研究概要 |
我々はPI3キナーゼ(p85a調節サブユニット)のノックアウトマウスを作成し、その表現型がBtkノックアウトマウスと非常に良く似ていることを報告した。この結果はp85αとBtkがシグナル伝達において直接の上下関係にあることを示唆するものであり、p85α欠損B細胞を用いて抗原刺激によるBtkの活性化が阻害されているかどうかをまず検討した。予想に反し、p85α欠損B細胞においてもBtkの活性化は阻害されておらず、Btkがp85αの直接の下流因子ではないことが示された。さらに、p85α欠損細胞においてPLCg2の活性化、Ca^<2+>の流入も抑制されなかったことから、Btk経路の活性化はp85αには依存しないことが明らかとなった。一方、抗原刺激によるAktの活性化はp85α欠損マウスでは完全に抑えられており、Aktがp85αの下流で働いていることが示された。さらに、Aktの下流で働いていることが最近示されたNF-κBの活性化についてもEMSAを用いて検討したところ、p85α欠損マウスではNF-κBのDNA結合活性が著しく抑制されていた。NF-κBの活性化に依存して発現誘導されるbcl-xLの誘導もp85a欠損マウスでは阻害されており、p85α欠損細胞においてアポトーシスが亢進しているという事実とも合致した。以上の結果より、p85αはBtk経路ではなくAkt経路を介するbcl-xLの誘導に重要な働きをしており、bcl-xLの誘導が正常に起こらないことが異常の一つの大きな原因であることが示唆された。現在bcl-xL分子の強制発現がp85α欠損マウスの表現型を回復させることができるかどうか検討中である。
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