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心不全の戦略的研究-発生工学を用いた心不全の病態解明と遺伝子・細胞治療

研究課題

研究課題/領域番号 12136101
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関千葉大学

研究代表者

小室 一成  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30260483)

研究分担者 瀧原 圭子  大阪大学, 保健センター, 助教授 (70252640)
松原 弘明  京都府立医科大学, 大学院医学研究科, 教授 (10239072)
斉藤 能彦  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (30250260)
室原 豊明  名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90299503)
福田 恵一  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (20199227)
研究期間 (年度) 2000 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
33,300千円 (直接経費: 33,300千円)
2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2004年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
2003年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
2002年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
2001年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
キーワード心不全 / アンジオテンシンII / STAT3 / 骨髄幹細胞 / ナトリウム利尿ペプチド / 分化 / 再生 / 血管新生 / ANP / BNP / angiopoietin-1 / ErbB / gp130 / アンジオテンシンII受容体 / エンドセリン / NGF / NRSF / EGF / STAT / 骨髄細胞 / 骨髄単核球細胞 / CMG細胞 / 移植 / AT2 / GC-A / GFP / DNA chip
研究概要

本研究の目標である心不全の病態解明と新たな治療法の確立について多角的に研究を推進できたと考えられる。特にマウスの心機能解析法(心臓カテーテル検査、心臓エコー検査)を確立させたことは、我が国全体における心機能解析技術の飛躍的な向上に寄与できだと思われる。また、本研究代表者や研究分担者らがこれまで世界的にもリードしてきた研究対象であるナトリウム利尿ペプチド、アンジオテンシンII、サイトカイン、三量体G蛋白質、などに着目し、これらの遺伝子改変マウスを作製し実験に用いることができた。心機能に関与する遺伝子をターゲットとした遺伝子改変マウスの解析をおこなうことで心不全の病態を分子レベルで解明した。さらにこれらのマウスに胸部大動脈の縮窄または冠動脈の結紮などの手術を施し、圧負荷心肥大モデル、心筋梗塞モデル、虚血再灌流モデルなどを作製した際の心不全の発症・進展に対する影響も検討した。得られた知見は心不全の発症機序のみならず、心筋細胞が正常機能を維持するための機序についても新しい概念を与えた。心不全発症の分子機序を明らかにすることで心不全の新たな治療基盤を打ち立てることができた。また、心筋細胞の分化・発生の機序に関する研究をおこない、心筋細胞の分化に必須の転写因子や成長因子などを同定した。複数の転写因子を同時に発現させることにより心筋細胞の分化が誘導されることを明らかにした。細胞治療に関する研究では幹細胞生物学と再生医学、心臓病学の領域において先駆的な業績をあげ、国内外における心筋細胞の再生研究に大きな進歩をもたらした。

報告書

(7件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (65件)

すべて 2005 2004 2003 2002 2001 2000 その他

すべて 雑誌論文 (30件) 図書 (2件) 産業財産権 (4件) 文献書誌 (29件)

  • [雑誌論文] G-CSF prevents cardiacRemodeling after myocardial infraction by activating Jak/Stat in cardiomyocytes.2005

    • 著者名/発表者名
      Harada M
    • 雑誌名

      Nat Med 11

      ページ: 305-311

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Diphtheria toxin-induced autophagic cardiomyocyte death plays a pathogenic role in mouse model of heart failure.2004

    • 著者名/発表者名
      Akazawa H
    • 雑誌名

      J Biol Chem 279

      ページ: 41095-41103

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cytokine therapy prevents left ventricular remodeling and dysfunction after myocardial infarction through neovascularization2004

    • 著者名/発表者名
      Ohtsuka M
    • 雑誌名

      FASEB J 18

      ページ: 851-853

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mechanical stress activates angiotensin II type 1 receptor without the involvement of angiotensin II2004

    • 著者名/発表者名
      Zou Y
    • 雑誌名

      Nat Cell Biol 6

      ページ: 499-506

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Diphtheria toxin-induced autophagic cardiomyocyte death plays a pathogenic role in mouse model of heart failure2004

    • 著者名/発表者名
      Akaawa H.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 279

      ページ: 41095-41103

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cytokine therapy prevents left ventricular remodeling and dysfunction after myocardial infarction through neovascularization2004

    • 著者名/発表者名
      Ohtsuka M, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J 18

      ページ: 851-853

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mechanical stress activates angiotensin II type 1 receptor without the involvement of angiotensin II2004

    • 著者名/発表者名
      Zou Y, et al.
    • 雑誌名

      Nat Cell Biol 6

      ページ: 499-506

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Akt negatively regulates the in vitro lifespan of human endothelial cells via a p53/p21-dependent pathway.2004

    • 著者名/発表者名
      Miyauchi H
    • 雑誌名

      EMBO J 23

      ページ: 212-220

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Adult cardiac Sca-1 positive cells differentiate into beating cardiomyocytes.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsuura H
    • 雑誌名

      J Biol Chem 279

      ページ: 11384-11391

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A novel LIM protein Cal promotes cardiac differentiation by association with CSX/NKX2-5.2004

    • 著者名/発表者名
      Akazawa H
    • 雑誌名

      J Cell Biol 164

      ページ: 395-405

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Cardiomyocytes fuse with surrounding non-cardiomyocyres and re-enter the cell cycle.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsuura H
    • 雑誌名

      J Cell Biol 167

      ページ: 351-363

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Salt-sensitive hypertension is triggered by Ca(2+) entry via Na(+)/Ca(2+) exchanger type-1 in vascular smooth muscle.2004

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto T
    • 雑誌名

      Nat Med 10

      ページ: 1193-1199

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Beating is necessary for transdiffentiation of skeletal muscle-derived cells into cardiomyocytes.2003

    • 著者名/発表者名
      Iijima Y
    • 雑誌名

      FASEB J 17

      ページ: 1361-1363

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors prevent the development of cardiac hypertrophy and heart failure in rats2003

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H
    • 雑誌名

      J Mol Cell Cardiol 35

      ページ: 953-960

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heat shock transcription factor 1 protects cardiomyocytesfrom ischemia/reperfusion injury2003

    • 著者名/発表者名
      Zou Y
    • 雑誌名

      Circulation 108

      ページ: 3024-3030

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Beating is necessary for transdiffentiation of skeletal muscle-derived cells into cardiomyocytes2003

    • 著者名/発表者名
      Iijima Y, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J 17

      ページ: 1361-1363

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors prevent the development of cardiac hypertrophy and heart failure in rats2003

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H.
    • 雑誌名

      J Mol Cell Cardiol 35

      ページ: 953-960

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heat shock transcription factor 1 protects cardiomyocytesfrom ischemia/ reperfusion injury2003

    • 著者名/発表者名
      Zou Y, et al.
    • 雑誌名

      Circulation 108

      ページ: 3024-3030

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sodium calcium exchanger plays a key role in alteration of cardiac function in response to pressure overload2002

    • 著者名/発表者名
      Takimo E
    • 雑誌名

      FASEB J 16

      ページ: 373-378

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dual effects of the homebox transcription factor Csx/Nkx2-5 on cardiomyocytes.2002

    • 著者名/発表者名
      Monzen
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 298

      ページ: 493-500

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sodium calcium exchanger plays a key role in alteration of cardiac function in response to pressure overload2002

    • 著者名/発表者名
      Takimoto E, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J 16

      ページ: 373-378

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dual effects of the homebox transcription factor Csx/Nkx2-5 on cardiomyocytes Biochem Biophys Res2002

    • 著者名/発表者名
      Monzen M, et al.
    • 雑誌名

      Common 298

      ページ: 493-500

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Isoproterenol activates extracellular signal- regulated protein kinases in cardiomyocytes through calcineurin2001

    • 著者名/発表者名
      Zou Y
    • 雑誌名

      Circulation 104

      ページ: 97-101

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] gp 130 Plays a Critical Role in Pressure Overload-Induced Cardia Hypertrophy2001

    • 著者名/発表者名
      Uozumi H
    • 雑誌名

      J Biol Chem 276

      ページ: 23115-23119

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Calcineurin plays a critical role in the development of pressure overload-induced cardiac hypertrophy2001

    • 著者名/発表者名
      Zou Y, et al.
    • 雑誌名

      Circulation 104

      ページ: 97-101

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] gp130 Plays a Critical Role in Pressure Overload-Induced Cardiac Hypertrophy2001

    • 著者名/発表者名
      Uozumi H, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 276

      ページ: 23115-23119

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Functional analyses of three Csx/Nkx-2.5 mutations that cahuman congenital heart disease.2000

    • 著者名/発表者名
      Zhu W
    • 雑誌名

      J Biol Chem 275

      ページ: 35291-35296

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Targeted disruption of Na^+/Ca^<2+> exchanger gene leads to cardiomyocyte apoptosis and defects in heartbeat2000

    • 著者名/発表者名
      Wakimoto K
    • 雑誌名

      J Biol Chem 275

      ページ: 36991-36998

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Functional analyses of three Csx/Nkx-2.5 mutations that cause human congenital heart disease2000

    • 著者名/発表者名
      Zhu W, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 275

      ページ: 35291-35296

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Targeted disruption of Na^+/Ca^<2+> exchanger gene leads to cardiomyocyte apoptosis and defects in heartbeat2000

    • 著者名/発表者名
      Wakimoto K, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 275

      ページ: 36991-36998

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] 先端医療シリーズ28 心臓病 心臓病 診断と治療の最前線2004

    • 著者名/発表者名
      赤澤宏
    • 総ページ数
      4
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] 心不全のNew Concept2003

    • 著者名/発表者名
      小室 一成
    • 総ページ数
      150
    • 出版者
      中外医学社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 骨格筋由来の心筋幹細胞2004

    • 発明者名
      松原 弘明他
    • 産業財産権番号
      2004-307797
    • 出願年月日
      2004-10-22
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 心臓由来の心筋前駆細胞2003

    • 発明者名
      松原 弘明他
    • 出願年月日
      2003-08-29
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 心筋細胞の調製法および心疾患治療薬の探索法2001

    • 発明者名
      瀧原 圭子他
    • 権利者名
      武田薬品
    • 産業財産権番号
      2001-195356
    • 出願年月日
      2001-06-27
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 高純度初代心筋細胞の大量調整法とこれを用いて成る心疾患治療薬の多検体対応型探索2000

    • 発明者名
      瀧原 圭子他
    • 産業財産権番号
      2000-194805
    • 出願年月日
      2000-06-28
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iijima: "Beating is necessary for transdiffentiation of skeletal muscle-derived cells into cardiomyocytes."FASEBJ. 17. 1361-1363 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Akazawa: "Roles of cardiac transcription factors in cardiac hypertrophy."Circulation Research. 92. 1079-1088 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Funabashi: "Images in cardiovascular medicine. Myocardial fibrosis in fabry disease demonstrated by multislice computed tomography : comparison with biopsy findings."Circulation. 107. 2519-2520 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Zou Y: "Leukemia Inhibitory Factor Enhances Survival of Cardiomyocytes and Induces Regeneration of Myocardium After Myocardial Infarction."Cirulation. 108. 748-753 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Minamino T: "Ras induces vascular smooth muscle cell senescence and inflammation in Human atherosclerosis."Circulation. 108. 2264-2269 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Zou Y: "Heat shock transcription factor 1 protects cardiomyocytes from ischemia/reperfusion injury."Circulation. 108. 3024-3030 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 小室一成: "心不全のNew Concept"分子生物学、分子工学から考えた病態生理. 155 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Toko H: "Csx/Nkx2-5 is required for homeostasis and survival of cardiac myocytes in the adult heart"J Biol Chem. 277. 24735-24743 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Shirai M: "The polycomb-group Rae28 sustains Nkx2.5/Csx expression and is essential for cardiac morphogenesis"J Clin Invest. 110. 177-184 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Sato M: "Detection of experimental autoimmune myocarditis in rats by 111 in monoclonal antibody"Circulation. 106. 1397-1402 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Monzen M: "Dual effects of the homebox transcription factorCsx/Nkx2-5 on cardiomyocytes"Biochem Biophys Res Commun. 298. 493-500 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Minamino T: "Role of telomore in endothelial dysfunction in atherosclerosis"Curr Opin Lipidol. 13. 537-543 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Minamino T: "Peripheral-blood or bone-marrow mononuclear cells for therapeutic angiogenesis?"The Lancet. 360. 2083-2084 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 小室 一成: "循環器診察二頁の秘訣"心肥大の有無に要注意. 2 (2002)

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  • [文献書誌] Hosoda T: "A novel myocyte-specific gene Midori promotes the differentiation of P19CL6 cells into cardiomyocytes"J Biol Chem. 276. 35978-35989 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Zou Y: "Calcineurin plays a critical role in the development of pressure overload-induced cardiac hypertrophy"Circulation. 104. 97-101 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Zou Y: "Isoproterenol activates extracellular signal-regulated protein kinases in cardiomyocytes through calcineurin"Circulation. 104. 102-108 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroi Y: "Tbx5 associates with Nkx2-5 and synergistically promotes cardiomyocyte differentiation"Nature Genetics. 28. 276-280 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Uozumi H: "gp130 Plays a Critical Role In Pressure Overload-Induced Cardiac Hypertrophy"J Biol Chem. 276. 23115-23119 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Monzen K: "Smads, tak1, and common target arf2-play a critical role in cardiomyocyte differentiation"J Cell Biol. 153. 687-698 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 小室 一成: "心臓における生命現象の分子生物学"第1章 発生・分化・死からみた心臓の特異性「心臓の発生・分化の分子機序」. 15-23 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Zhu W: "Ca^<2+>/calmodulin-dependent kinae II and calcineurin play critical roles in endothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophy."J Biol Chem. 275. 15239-45 (2000)

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

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