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G蛋白質病と疾患:分子機構の解析とシグナル

研究課題

研究課題/領域番号 12136202
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

飯利 太朗  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90313022)

研究分担者 大西 洋英  自治医科大学, 医学部附属病院, 講師 (00313023)
真嶋 浩聡  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (10261869)
槙田 紀子  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60353455)
藤田 敏郎  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10114125)
安田 宏  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (80262129)
研究期間 (年度) 2000 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
50,600千円 (直接経費: 50,600千円)
2004年度: 12,500千円 (直接経費: 12,500千円)
2003年度: 12,500千円 (直接経費: 12,500千円)
2002年度: 12,800千円 (直接経費: 12,800千円)
2001年度: 12,800千円 (直接経費: 12,800千円)
キーワードG蛋白質 / レセプター / 分子機構 / G蛋白質病 / 遺伝子治療 / 脱感作 / 心肥大 / インバースアゴニスト / 心不全
研究概要

1)G蛋白質シグナルの解析・制御ツールのデザインと解析:
G蛋白質活性化モデルに基づき、レセプター、βγを標的としこれを抑制するGα変異体を作製してきた。これまでの解析を応用して、各Gαの変異体のデザインを改良、作製した。
(1)新しいG蛋白質病で発見された、自体シグナルに対し抑制的に作用する(αs-AVDT)の解析で得られた知見を加え、デザインを改良、各Gαで相同な変異体を作成した。
(2)各G蛋白質変異体を遺伝子導入し、各G蛋白質の下流シグナルの解析を行った。
2)心肥大・心不全に関連するG蛋白質シグナルの解析と制御:
(1)メカニカルストレスにより、AT1レセプターがアンジオテンシンII非依存性に自立的に活性化されることを明らかにした。(2)ある種のAT1レセプターブロッカーがインバースアゴニストとして作用することによって、この自律的活性化を抑制することを明らかにした。新しいレセプターの活性化機構と制御機構として普遍性を有すると考えられる。
3)心肥大・心不全モデル系への遺伝子導入:
遺伝子導入による制御・治療を展望して、G蛋白質変異体を、心肥大・高血圧などのモデル系の細胞/動物へ、アデノウイルスを用いて遺伝子導入し、効果を検討した。
(1)レセプターシグナルと抑制:作製した変異体を用いた抑制を行った。
(2)レセプターシグナルの脱感作抑制:レセプターキナーゼによる脱感作を抑制する遺伝子導入を行い、特にβγの抑制による効果を明らかにした。
以上より、モデル細胞と、心肥大・心不全モデルマウスへの遺伝子導入への応用を行った。

報告書

(5件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (5件) 文献書誌 (14件)

  • [雑誌論文] ATI in Molecule Page2005

    • 著者名/発表者名
      Makita N, Iiri T
    • 雑誌名

      AfCS in Nature (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Roles of CTPL/Sfxn3 and Sfxn family members in pancreatic islet.2005

    • 著者名/発表者名
      Mashima H
    • 雑誌名

      J.Cell Biochem. (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Mechanical Stretch Activates Angiotensin II Type 1 Receptor without the Involvement of Angiotensin II.2004

    • 著者名/発表者名
      Zou Y et al.
    • 雑誌名

      Nature Cell Biol. 6

      ページ: 499-506

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Adrenomedullin Protects against Vascular Response to Injury in Mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Kawai J
    • 雑誌名

      Circulation 109

      ページ: 1147-1153

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Distinct roles of Smad2-, Smad3-, and ERK- dependent Pathways in Transforming Growth Factor-β1 Regulation.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi H et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 8873-8878

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Zou Y et al.: "Mechanical Stretch Activates Angiotensin II Type 1 Receptor without the Involvement of Angiotensin II"Nature Cell Biol.. (In press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ohnishi H et al.: "Distinct roles of Smad2-, Smad3-, and ERK- dependent Pathways in Transforming Growth Factor-β1 Regulation"J.Biol.Chem.. 279. 8873-8878 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki J et al.: "Involvement of Syntaxin 7 in Human Gastric Epithelial Cell Vacuolation Induced by Cytotoxin VacA"J.Biol.Chem.. 278. 25585-25590 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mashima H et al.: "A novel mitochondrial Ca2+-dependent solute carrier in the liver identified by mRNA defferential display"J.Biol.Chem.. 278. 9520-9527 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mashima H et al.: "A novel mitochondrial Ca2+-dependent solute carrier in the liver identified by mRNA defferential display"J. Biol. Chem.. 278. 9520-9527 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki J et al.: "Involvement of Syntaxin 7 in Human Gastric Epithelial Cell Vacuolation Induced by Cytotoxin VacA"J. Biol. Chem.. 278(In press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hansen JL et al.: "Functional reconstitution of the Angiotensin II type 2 receptor receptor and Gi activation"Circ. Res.. 87. 753-759 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki J et al.: "Dynamin is involved in the vacuolation induced by Helicobacter Pylori vacuolating cytotoxin (VacA) in human epithelial cells"J. Clin. Invest.. 107. 363-371 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Rondard P et al.: "A G_<sα> mutant activated by Gβγ suggests a molecular mechanism for activation of trimeric G-proteins"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 98. 6150-6155 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Vitalis EA et al.: "Role of the cAMP signaling pathway in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion in GT1 cells."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 97. 1861-1866 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shimosawa T et al.: "Adrenomedullin amidation enzyme activities in hypertensive patients."Hypertens.Res.. 23. 167-173 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hansen JL et al.: "Functional reconstitution of the Angiotensin II type 2 receptor receptor and Gi activation."Circ.Res.. 87. 753-759 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki J et al.: "Dynamin is involved in the vacuolation induced by Helicobacter Pylori vacuolating cytotoxin (VacA) in human epithelial cells."J.Clin.Invest.. 107. 363-370 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Rondard P et al.: "Mutant G protein a subunit activated by Gβγ : a model for rereptor activation?"Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.. In press (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

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