発生工学を用いた心不全形成におけるgp130の役割の解析

• 研究課題/領域番号: 12136204
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 瀧原 圭子 大阪大学, 保健センター, 助教授 (70252640)
• 研究分担者: 廣田 久雄 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30273684) ; 藤尾 慈 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 国定 慶太 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80294057)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 64,000千円 (直接経費: 64,000千円); 2004年度: 16,700千円 (直接経費: 16,700千円); 2003年度: 16,700千円 (直接経費: 16,700千円); 2002年度: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 2001年度: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円)
• キーワード: 心筋細胞 / サイトカイン / 心不全 / リモデリング / 幹細胞 / 情報伝達 / アポトーシス / 心筋リモデリング / 疾患モデル動物

研究概要

骨髄幹細胞をはじめ、さまざまな組織に存在する成体幹細胞を用いた細胞治療が、心不全の新たな治療法として注目されているが、導入細胞がどのような細胞に分化することにより心機能改善効果を示しているのか、これらのプロセスを支持する分子基盤に関しては明らかにされていない。G-CSFが心筋梗塞後のリモデリングを改善することが報告されているが、当初は、骨髄からの細胞動員の増加に伴い梗塞および周辺領域に骨髄由来細胞が集積し、心筋細胞の再生に関与していると考えられていた,我々はこれまでの研究において作製したconstitutive active STAT3を心筋特異的に高発現するトランスジェニックマウスを用い、心筋傷害/心筋リモデリングのモデルとして心筋梗塞を作製し、これらのマウスにおいて抗酸化作用やアポトーシス抑制作用により、梗塞後の心不全および生存率が有意に改善されるという結果を得た。G-CSFはかねてよりレセプターを介してSTAT3を活性化することにより、その作用を示すことが知られている。今年度は、dominant negative-type STAT3を心筋特異的に高発現するトランスジェニックマウスを用い、G-CSFの保護効果について検討した。(千葉大学、小室教授との共同研究)G-CSFの投与により心筋に存在する骨髄由来細胞の数は心筋梗塞後においてもコントロールと変化ないこと、心筋細胞にG-CSFレセプターが存在していることが明らかとなった。また、dominant negative-type STAT3トランスジェニックマウスにG-CSF投与を行ったところ、その保護効果は減弱することが明らかとなった。以上より、G-CSFはSTAT3を介して直接に心筋細胞に作用し、心筋梗塞後のリモデリングの改善効果を示すと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] G-CSF prevents cardiac remodeling after myocardial infarction by activating Jak/Stat in cardiomyocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Harada et al.
  • 雑誌名: Nature Medicine 11 ページ: 305-311
• [雑誌論文] Novel insertional mutation in the bone morphogenetic protein receptor type II associated with sporadic primary pulmonary hypertension (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Sugiyama et al.
  • 雑誌名: Circ J 68 ページ: 592-594
• [雑誌論文] Solitary right ventricle metastasis by renal cell carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Masaki et al.
  • 雑誌名: J Am Soc Echocardiogr 17 ページ: 397-398
• [雑誌論文] Circulating interleukin-6 related cytokines and their receptors in patients with congestive heart failure. (2004)
  • 著者名/発表者名: H.Hirota et al.
  • 雑誌名: Heart Vessels 19 ページ: 237-241
• [雑誌論文] Smad1 protects cardiomyocytes from ischemia-reperfusion injury.
  • 著者名/発表者名: M.Masaki et al.
  • 雑誌名: Circulation (in press)
• [図書] 医学のあゆみ別冊「サイトカイン-State of Arts-」 (2004)
  • 著者名/発表者名: 瀧原 圭子
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医師薬出版
• [文献書誌] M.Kawai et al.: "Ral GDP dissociation stimulator and Ral GTPase are involved in myocardial hypertrophy."Hypertension. 41. 956-962 (2003)
• [文献書誌] T.Kuwasako et al.: "Lipoprotein abnormalities in human genetic CD36 deficiency associated with insulin resistance and abnormal fatty acid metabolism."Diabetes Care. 26. 1647-1648 (2003)
• [文献書誌] Y.Nakaoka et al.: "Activation of gp130 transduces hypertrophic signal through interaction of scafolding/docking protein Gab1 with tyrosine phosphatase SHP2 in cardiomyocytes."Circ Res. 93. 221-229 (2003)
• [文献書誌] K.Yamauchi-Takihara: "Complexity of transcriptional regulation of the tumor necrosis factor-alpha gene."J Mol Cell Cardiol. 35. 1179-1181 (2003)
• [文献書誌] H.Hirota et al.: "Circulating interleukin-6 related cytokines and their receptors in patients with congestive heart failure."Heart Vessels. in press.
• [文献書誌] K.Yamauchi-Takihara et al.: "A novel role for cytokine signaling in cardiac remodeling. In : Cardiac Remodeling and Failure."Kluwer Academic Publishers. 350 (2003)
• [文献書誌] T.Osugi, et al.: "Cardiac-specific activation of signal transducer and activator of transcription 3 promotes vascular formation in the heart"J Biol Chem. 277. 6676-6681 (2002)
• [文献書誌] K.Kunisada, et al.: "Bcl-xl reduces doxorubicin-induced myocardial damage but fails to control cardiac gene downregulation"Cardiovasc Res. 53. 936-943 (2002)
• [文献書誌] E.Hatzi, et al.: "N-myc oncogene overexpression down-regulates IL-6 ; evidence that IL-6 inhibits angiogenesis and supresses neuroblastoma tumor growth"Oncogene. 21. 3552-3561 (2002)
• [文献書誌] M.Shirai, et al.: "The Polycomb-group gene Rae28 sustains Nkx2.5/Csx expression and is essential for cardiac morphogenesis"J Clin Invest. 110. 177-184 (2002)
• [文献書誌] Y.Oshima, et al.: "Aldosterone augments endothelin-I-induced cardiac myocyte hypertrophy with the reinforcement of JNK pathway"FEBS Lett. 524. 123-126 (2002)
• [文献書誌] K.Yamauchi-Takihara: "gp130-mediated pathway and left ventricular remodeling"J Card Fail. 8. S374-S378 (2002)
• [文献書誌] 瀧原 圭子: "IL-6サイトカインファミリー「循環器病フロンティア ベーシック&クリニカルサイエンス」"小室 一成編 メジカルビュー社. 176-182 (2002)
• [文献書誌] S.Negoro et al.: "Glycoprotein130 regulates cardiac myocyte survival in doxorubicin-induced apoptosis through P13-kinase/Akt phosphorylation and Bcl-xL/Caspase-3 interaction"Circulation. 103. 555-561 (2001)
• [文献書誌] M.Izumi et al.: "Bone morphogenic protein-2 inhibits serum deprivation-induced apoptosis of neonatal cardiac myocytes through the activation of smad1 pathway"J.Biol.Chem.. 276. 31133-31141 (2001)
• [文献書誌] S.Negoro et al.: "Activation of STAT3 protects cardiomyocytes from hypoxia/reoxygenation-induced oxidative stress through the upregulation of manganese superoxide dismutase"Circulation. 104. 979-981 (2001)
• [文献書誌] T.Osugi et al.: "Cardiac-specific activation of signal transducer and activator of transcription 3 promotes vascular formation in the heart"J.Biol.Chem.. 277. 6676-6681 (2002)
• [文献書誌] K.Kunisada et al.: "Bcl-xl reduces doxorubicin-induced myocardial damage but fails to control cardiac gene downregulation"Cardiovasc Res.. (in press). (2002)
• [文献書誌] K.Yamauchi-Takihara: "gp130 mediated pathway and LV remodeling"J.Card Fail. (in press). (2002)
• [文献書誌] 瀧原圭子: "gp13 心筋細胞増殖および保護における役割 「心臓における生命現象の分子生物学」"小室一成編. 181-188 (2001)
• [文献書誌] M.Funamoto et al.: "Signal transducer and activator of transcription 3 is required for glycoprotein 130-mediated induction of vascular endothelial growth factor in cardiac myocytes."J.Biol.Chem.. 275. 10561-10566 (2000)
• [文献書誌] M.Okuno et al.: "Expressional patterns of cytokines in a murine model of acute myocarditis : early expression of cardiotrophin-1"Lab.Invest.. 80. 433-440 (2000)
• [文献書誌] M.Funamoto et al.: "Isolation and characaterization of the murine cardiotrophin-1 gene. -Expression and norepinephrine induced transcriptional activation-"J.Mol.Cell.Cardiol.. 32. 1275-1284 (2000)
• [文献書誌] S.Negoro et al.: "Activation of JAK/STAT pathway transduces cytoprotective signal in rat acute myocardial infarction"Cardiovase.Res.. 47. 797-805 (2000)
• [文献書誌] E.Tone et al.: "gp130-dependent signaling pathway is not enhanced in gp130 transgenic heart after LIF stimulation"CYTOKINE. 12. 1512-1518 (2000)
• [文献書誌] S.Negoro et al.: "gp130 regulates cardiac myocyte survival in doxorubicin-induced apoptosis through PI3-kinase/A kt phosphorylation and Bcl-xL/Caspase-3 interaction"Circulation. 103. 555-561 (2001)