• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

老化関連骨軟骨疾患におけるklotho遺伝子の関与

研究課題

研究課題/領域番号 12137201
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

川口 浩  東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (40282660)

研究分担者 星 和人  東京大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員(客員助教授) (30344451)
小崎 慶介  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60302692)
研究期間 (年度) 2000 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
50,000千円 (直接経費: 50,000千円)
2004年度: 11,400千円 (直接経費: 11,400千円)
2003年度: 12,600千円 (直接経費: 12,600千円)
2002年度: 12,900千円 (直接経費: 12,900千円)
2001年度: 13,100千円 (直接経費: 13,100千円)
キーワード老化 / klotho / 副甲状腺ホルモン(PTH) / インスリン受容体基質(IRS) / PPAR-gamma / 骨粗鬆症 / PPARγ / IRS / 骨 / PPAR-γ / 遺伝子解析 / 変形性脊椎症 / 遺伝子多型 / SNP
研究概要

本研究の目的は、老化による骨粗鬆化の分子メカニズムを解明することであり、老化抑制全身因子であるklotho、細胞内分子であるPPAR-gamma、局所因子であるインスリン受容体基質(IRS)-1およびIRS-2について、ノックアウトマウス(KO)を用いたreverse genetics、および臨床患者のゲノム解析を用いたforward geneticsの手法を用いて検討することである。
本年度はまず、ヒトPPAR-gamma,IRS-1,IRS-2各遺伝子におけるSNPsのスクリーニングを行い骨密度との相関解析を行ったが、現在のところ有意な相関は認められていない。今後は年齢別の層別化検討を予定している。
また、老化による骨粗鬆症に対する骨形成能を持つ治療薬として注目されているPTHの骨同化シグナルの検討を行った。まず、野生型(WT)マウス頭蓋骨由来の培養骨芽細胞をPTHで刺激したところ、IGF-I mRNAレベルおよびALP活性が上昇することを確認した。そこでIRS-1KOおよびIRS-2KOマウスに対してPTH皮下注射を行い、その効果をWTマウスと比較した。その結果、WTおよびIRS-2KOにおいてPTH投与群では非投与群に比べて大腿骨、脛骨、脊椎(L2-L5)の骨密度が上昇したのに対し、IRS-1KOではPTHの同化効果は見られなかった。以上より、PTHの骨同化作用は、局所で誘導されたIGF-Iがautocrine/paracrineに骨芽細胞に作用して、IRS-2ではなくIRS-1シグナルが活性化されることによるものであることが示された。この結果はEndocrinology誌にて掲載受諾されている。今後は、IRS-1の下流シグナル分子の関与を検討することでPTHの骨同化作用の分子メカニズムが解明されると考えられる。

報告書

(5件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2004 その他

すべて 雑誌論文 (6件) 文献書誌 (24件)

  • [雑誌論文] PPAR-gamma insufficiency enhances osteogenesis through osteoblast formation from bone marrow progenitors.2004

    • 著者名/発表者名
      Akune T, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation 113

      ページ: 846-855

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 加齢に伴う骨粗鬆化の分子メカニズム2004

    • 著者名/発表者名
      川口 浩
    • 雑誌名

      日本老年医学会雑誌 41(6)

      ページ: 612-615

    • NAID

      10014285579

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] ヒトklotho遺伝子多型2004

    • 著者名/発表者名
      川野健一, 川口浩
    • 雑誌名

      日本臨床 62(増刊号2)

      ページ: 190-194

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Insulin receptor substrate-1 is required for bone anabolic function of parathyroid hormone in mice.

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi M, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Distinct effects of PPARγ insufficiency on bone marrow cells, osteoblasts, and osteoclastic cells.

    • 著者名/発表者名
      Kawaguchi H, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Joint Metabolism (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Reverse and forward genetic approaches to the pathophysiology of osteoporosis.

    • 著者名/発表者名
      Kawaguchi H, et al.
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International (in press)

    • NAID

      10018027199

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Kazuto Hoshi: "Deficiency of insulin receptor substrate-1 impairs skeletal growth through early closure of epiphyseal cartilage"J.Bone.Miner.Res.. 19. 214-223 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Toru Akune: "PPARγ insufficiency enhances osteogenesis through osteoblast formation from marrow progenitors"J.Clin.Invest.. in press.

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Shimoaka: "Impairment of bone healing by insulin receptor substrate -1 deficiency"J.Biol.Chem.. in press.

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 川口 浩: "骨粗鬆症の分子生物学的病態"脊椎脊髄ジャーナル. 16・9. 916-926 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 川口 浩: "加齢と骨"CLINICAL CALCIUM. 14・1. 275-283 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 川口 浩: "骨・関節疾患(分担執筆:骨と老化)"朝倉書店. 380 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ken-ichi Kawano: "Klotho gene polymorphisms associated with bone density of aged postmenopausal women"J Bone Miner Res. 17. 1744-1751 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Naoshi Ogata: "Association of klotho gene polymorphism with bone density and spondylosis of the lumbar spine in postmenopausal women"Bone. 31. 37-42 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Toru Akune: "Insulin receptor substrate-2 maintains predominance of anabolic function over catabolic function of osteoblasts"J Cell Biol. 159. 147-156 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Naoshi Ogata: "Association of bone metabolism regulatory factor gene polymorphisms with susceptibility to ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine and its severity"Spine. 27. 1765-1771 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Noriyo Manabe: "Connection between B lymphocyte and osteoclast differentiation pathways"J Immunol. 167. 2625-2631 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Naoshi Ogata: "A polymorphic variant at the Werner helicase causes decreases in bone formation and resorption"J Bone Miner Metab. 19. 296-301 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Naoshi Ogata: "A polymorphic variant at the Werner helicase (WRN) gene is associated with bone density, but not spondylosis, in postmenopausal women"Journal of Bone and Mineral Metabolism. 19. 296-301 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroshi Kawaguchi: "Cellular and molecular mechanism of low-turnover osteopenia in the klotho-deficient mouse"Cell Mol. Life Sci.. 57. 731-737 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroshi Kawaguchi: "Mutation in Aging Suppressor Gene, Klotho, Causes Decreases in Bone Formation and Resorption in Mice"Connective Tissue. 32. 295-301 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Naoshi Ogata: "Association of klotho gene polymorphism with bone density and spondylosis of the lumbar spine in postmenopausal women"Bone. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 川口 浩: "骨粗鬆症と老化"医学のあゆみ. 198(9). 559-562 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 川口 浩: "加齢と骨"新臨床医のための分子医学シリーズ(羊土社). 96-104 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroshi Kawaguchi: "Cellular and molecular mechanism of low-turnover osteopenia in the klotho-deficient mouse"Cell Mol.Life Sci.. 57. 731-737 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroshi Kawaguchi: "Mutation in aging suppressor gene, klotho, causes' decreases in bone formation and resorption in mice"Connect.Tissue. 32. 295-301 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 川口浩: "老化モデルklotho変異マウスにおける骨代謝異常"整形外科. 51. 90-92,260-207 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 川口浩: "老化抑制遺伝子klothoと骨代謝異常"骨代謝学会雑誌. 17. 110-115 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 川口浩: "klotho遺伝子の骨粗鬆症への関与"ホルモンと臨床. 増刊号. 62-68 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 川口浩: "骨粗鬆症の発症機構-Reverse genetics と forward geneticsからの解明-"組織細胞工学. 26. 553-556 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

URL: 

公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi