| 研究課題/領域番号 |
12144210
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 京都大学 (2003-2004)
岡崎国立共同研究機構 (2000-2002) |
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研究代表者 |
森 泰生 京都大学, 工学研究科, 教授 (80212265)
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| 研究分担者 |
竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
34,400千円 (直接経費: 34,400千円)
2004年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円)
2003年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円)
2002年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
2001年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
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| キーワード | 遺伝子 / 生理学 / バイオテクノロジー / 薬理学 / 細胞・組織 / イオンチャネル / 生体分子 / ノックアウトマウス / 上皮細胞 / Ca^<2+>シグナリング / Ca^<2+>チャネル / 小胞体 |
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| 研究概要 |
上皮細胞における細胞内Ca^<2+>シグナルのベクトル性の分子生理学的基盤の解明を目的とし、TRPチャネルを中心に研究を推進した。
TRPCホモログ群が種々の上皮系細胞に発現することを見出した。特にTRPC5は、血管内皮細胞の形質膜陥入構造カベオラにおいて、一酸化窒素(NO)産生酵素eNOSと機能的複合体を形成し、NOを感知しCa^<2+>を流入させ、NO産生のpositive feedback loopを制御することがわかった。細胞死の制御に関与する、Ca^<2+>透過型チャネルTRPM2も同定した。活性酸素/窒素種による細胞の酸化ストレスをニコチンアミドが感受し、その酸化体の結合によりTRPM2が活性化開口し、透過したCa^<2+>/Na^+が細胞死を仲介することを示した。
Ca^<2+>シグナルの時空間パターンの決定の分子機構解明を目的に、トリB細胞DT40のTRPC1欠損株を作製し、TRPC1がCa^<2+>シグナルの構築において必須であることが明らかになった。また、TRPC3によるCa^<2+>流入がPLCγ2を内膜系から形質膜へ移行させ、IP_3産生を促進する、TRPC3チャネルとPLCを中心としたPI応答/Ca^<2+>シグナルのpositive feedback loop機構を示した。
Ca^<2+>シグナルにおける形質膜と小胞体との機能共役には、それらが近接した結合膜構造が重要と推定される。その分子構築の理解に向けて、形成寄与分子の同定とその役割を明らかにした。ジャンクトフィリンを結合膜構造より見出し、そのメンバー3種を同定した。それらは結合膜構造の分子構築に寄与し、興奮性細胞のCa^<2+>シグナルに必須であった。また、ミツグミン29が小胞体Ca^<2+>放出やストア依存性Ca^<2+>流入の調節に関わること、サルカルメニンが筋小胞体のCa^<2+>貯蔵機能に寄与していることを解明した。
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