| 研究課題/領域番号 |
12146202
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 大阪市立大学 (2001-2004)
京都大学 (2000) |
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研究代表者 |
岩井 一宏 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (60252459)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
34,100千円 (直接経費: 34,100千円)
2004年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
2003年度: 8,600千円 (直接経費: 8,600千円)
2002年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
2001年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
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| キーワード | ストレス / 環境 / ユビキチン修飾 / VHL / 選択的蛋白分解 / pVHLリガーゼ / 腎細胞癌 / PKCλ / IRP2 / ユビキチン / 酸化修飾 / HIF-1 / プロテアソーム |
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| 研究概要 |
von Hippel-Lindau(VHL)病の原因遺伝子として同定されたVHLは80%以上の腎細胞癌においても欠損しているがん抑制性遺伝子である。その産物であるpVHLはelongin B、elongin C(VBC複合体)との結合を介してCul2と結合し、pVHLリガーゼ複合体を形成しており、pVHLはその基質認識サブユニットとして機能する。また、Cul2のユビキチン様蛋白質NEDD8による修飾がpVHLリガーゼの活性制御に必須である。pVHLリガーゼの活性中心であるRINGフィンガー蛋白質:Rbxlは、Cul2のNEDD8化、基質のユビキチン化活性を制御しているが、その機能メカニズムには不明な点が多い。そこで本年度はRbx1の変異体を作成することにより、Rbx1のCul2のNEDD8化、基質のユビキチン化制御メカニズムについて検討を加えた。その結果、基質のユビキチン化のみを選択的に抑制する、あるいはCul2のNEDD8化を選択的に抑制する変異体を見いだしたことから、RbxlはNEDD8とユビキチンのE2両者と結合してそれらモディファイヤーによる修飾を触媒すること、それらE2とRbxlの異なった部位で結合していることが明らかとなった。
本研究のもう1つのテーマである鉄代謝の制御因子IRP2の鉄依存性ユビキチン化に関してはIRP2のヘム依存性分解メカニズムに関して解析を進め、IRP2特異的なIDD (iron-dependent degradation)ドメインに存在するheme-regulatory motif (HRM)がヘム結合部位であり、その周囲のアミノ酸残基を酸化することによりHOIL-1ユビキチンリガーゼで識別されユビキチン化されることを明らかにした。(投稿中)
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