高血圧発症関連遺伝子群の解明

• 研究課題/領域番号: 12203001
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学 (2002-2004); 旭川医科大学 (2000-2001)
• 研究代表者: 羽田 明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (00244541)
• 研究分担者: 菊池 健次郎 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30045455) ; 井ノ上 逸朗 東京大学, 医科学研究所, 客員助教授 (00192500) ; 蒔田 芳男 旭川医科大学, 医学部, 助手 (20271778) ; 杉山 卓郎 朝日生命成人病研究所, 検査部, 部長 ; 塩鮑 邦憲 (塩飽 邦憲) 島根大学, 医学部, 助教授 (10108384) ; 江藤 胤尚 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (10038854) ; 島本 和明 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40136940) ; 川村 実 岩手医科大学, 医学部, 助教授 (30142178) ; 藤田 敏郎 東京大学, 医学部, 教授 (10114125)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 107,800千円 (直接経費: 107,800千円); 2004年度: 25,000千円 (直接経費: 25,000千円); 2003年度: 26,400千円 (直接経費: 26,400千円); 2002年度: 26,400千円 (直接経費: 26,400千円); 2001年度: 30,000千円 (直接経費: 30,000千円)
• キーワード: 本態性高血圧 / 感受性遺伝子 / ハプロタイプ解析 / ハプロタイプ関連解析 / SNPs / ハプロタイプ / 関連解析 / LDブロック / 発症関連遺伝子 / ゲノムワイド / 本能性高血圧 / DOP-PCR / ガイドライン / 連鎖不平衡

研究概要

本態性高血圧の感受性遺伝子を同定するため,1.全国レベルの大規模症例収集,2.候補遺伝子の選択,3.候補遺伝子のハプロタイプ構築,4.候補遺伝子のハプロタイプ関連解析,をおこなった.全国レベルの大規模症例収集は循環器外来を中心とした収集に加え,地域および職域集団を対象にした.最終的に高血圧症例約1600検体,地域および職域集団から2200検体を得た.この中から,症例および対照,各200例を抽出した.候補遺伝子は長期塩分負荷によりマウス腎臓で発現が変化した遺伝子および文献上,興味深い遺伝子,腎臓で発現する遺伝子を121個,抽出した.この候補遺伝子領域にあるSNPを,日本人SNPデータベースを中心に選び,ハプロタイプ解析をおこなった.その結果,我々が決めた基準を満たしたハプロタイプ構築が完成した73遺伝子を対象に解析を進めた.タイピング対象検体は我々が収集した検体に,高血圧グループの愛媛大学,大阪大学,日本大学の検体を加えた症例888例,対照840例である.関連解析は,2個以上のSNPsタイピングができる69遺伝子を対象にcontigency table法でおこなった.permutation p valueが0.05以下になったものをpositiveと判断した.その結果,全体でpositiveになったものは合計12遺伝子,男性および女性でpositiveになったものはそれぞれ12個と23個であった.全体と男性でpositiveになったものは9個,全体と女性でpositiveになったものは5個,全てでpositiveになったものは3個であった.さらに絞り込むためhaplotype infbrence法で関連解析をおこなったところ,男性,女性,全体のいずれかでpositiveになった遺伝子は,合計10個であった.現在,この10遺伝子の内,3遺伝子に関して詳細な解析を実施中である.

研究成果

• [雑誌論文] A1166C variant of angiotensinogen II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobashi G et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 49 ページ: 182-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A1166C variant of angiotensinogen II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobashi G et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 49 ページ: 182-186
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association analysis of SLC22A4,SLC22A5 and DLG5 in Japanese patients with Crohn disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ymazaki K et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 49 ページ: 664-668
• [雑誌論文] CD40 ligand gene and Kawasaki disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Onouchi Y et al.
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 12 ページ: 1062-1068
• [雑誌論文] A1166C variant of angiotensiogen II type I receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobashi G et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 49 ページ: 182-186
• [雑誌論文] Common origin of the Val30Met mutation responsible for the amyloidogenic transthyretin type of familial amyloidotic polyneuropathy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohmori et al.
  • 雑誌名: J Med Genet 41
• [雑誌論文] Haplotype analysis of human collectin placenta 1 (hCH-P1) gene. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohmori H et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 48 ページ: 82-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association between a variant of the glutathione S-transferase P1 gene (GSTP1) and hypertension in pregnancy in Japanese : Interaction with parity, age, and genetic factors (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohta et al.
  • 雑誌名: Semin Thromb Hemost 29 ページ: 653-659
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nucleotide diversity and haplotype structure of the human angiotensigen gene in two populations. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T et al.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 70 ページ: 108-123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Linkage and association analyses of the osteoprotegerin gene locus with human osteoporosis. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ohmori H et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 47 ページ: 400-406
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The M235T variant of the angiotensinogen gene and the body mass index are useful markers for prevention of hypertension in pregnancy : a tree-based analysis of gene-environmental interaction. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kobashi G et al.
  • 雑誌名: Semin Thromb Hemost 28 ページ: 501-506
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nucleotide diversity and haplotype structure of the human angiotensigen gene in two populations. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakajima et al.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 70 ページ: 108-123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The M235T variant of the angiotensinogen gene and the body mass index are useful markers for prevention of hypertension in pregnancy : a tree-based analysis of gene-environmental interaction (2002)
  • 著者名/発表者名: Kobashi G et al.
  • 雑誌名: Semin Thromb Hemost 28 ページ: 501-506
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Multivariate analysis of genetic and acquired factors; T235 variant of the angiotensinogen gene is a potent independent risk factor for preeclampsia. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kobashi G et al.
  • 雑誌名: Semin Thromb Hemost 27 ページ: 143-147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Multivariate analysis of genetic and acquired factors ; T235 variant of the angiotensinogen gene is a potent independent risk factor for preeclampsia. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kobashi G et al.
  • 雑誌名: Semin Thromb Hemost 27 ページ: 143-147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohmori H et al.: "Linkage and association analyses of the osteoprotegerin gene locus with human osteoporosis."J Hum Genet. 47. 400-406 (2002)
• [文献書誌] Kobashi G et al.: "An association between maternal smoking and preeclampsia in Japanese women."Semin Thromb Hemost. 28. 507-510 (2002)
• [文献書誌] Kobashi G et al.: "The M235T variant of the angiotensinogen gene and the body mass index are useful markers for prevention of hypertension in pregnancy : a tree-based analysis of gene-environmental interaction"Semin Thromb Hemost. 28. 501-506 (2002)
• [文献書誌] Ohmori H et al.: "Haplotype analysis of human collectin placenta 1 (hCH-P1) gene."J Hum Genet. 48. 82-85 (2003)
• [文献書誌] Ohmori H et al.: "Common origin of the Val30Met mutation responsible for the amyloidogenic transthyretin type of familial amyloidotic polyneuropathy."J Mod Genet. (in press). (2004)
• [文献書誌] Kobashi, et al.: "A1166C variant of angiotensinogen II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independent of T235 variant of angiotensinogen gene."J Hum Genet. (in press). (2004)
• [文献書誌] Nakamura T et al.: "Methylenetetrahydrofolate reductase genotype, vitamine B_<12> and folate influence plasma homocysteine in hemodialysis patients."Am J Kidney Dis. 39. 1032-1039 (2002)
• [文献書誌] Ohmori H et al.: "Linkage and association analyses of the osteoprotegerin gene locus with human osteoporosis"J Hum Genet. 47. 400-406 (2002)
• [文献書誌] Ohmi H et al.: "Post-traumatic stress disorder in pre-school aged children after a gas explosion"Eur J Pediatr. 161. 643-648 (2002)
• [文献書誌] Kobashi G et al.: "An association between maternal smoking and preeclampsia in Japanese women"Semin Thromb Hemost. 28. 507-510 (2002)
• [文献書誌] Kobashi G et al.: "The M235T variant of the angiotensinogen gene and the body mass index are useful markers for prevention of hypertension in pregnancy : a tree-based analysis of gene-environmental interaction"Semin Thromb Hemost. 28. 501-506 (2002)
• [文献書誌] Ohmori H et al.: "Haplotype analysis of human collectin placenta 1 (hCH-P1) gene"J Hum Genet. 48. 82-85 (2003)
• [文献書誌] Nakajima T et al.: "Nucleotide diversity and haplotype structure of the human angiotensinogen gene in two populations"Am.J.Hum.Genet.. 70. 108-123 (2002)
• [文献書誌] Arima T et al.: "A conseved imprinting control region at the HYMAI/ZAC domain is implicated in transient neonatal diabetes mellitus"Hum.Mol.Genet.. 10. 1475-1484 (2001)
• [文献書誌] Kobashi G et al.: "Multivariate analysis of genetic and acquired factors ; T235 variant of the angiotensinogen gene is a potent ----"Semin Thromb Hemost. 27. 143-147 (2001)
• [文献書誌] Ohmori H et al.: "Linkage and association analyses of osteoprotegerin gene locus to human osteoporosis"Hum.Genet.. (in press).
• [文献書誌] Kobashi G et al.: "Absence of association between a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and preeclampsia in Japanese women"Am J Med Genet. 93. 122-125 (2000)
• [文献書誌] Ikeda Y et al.: "Advanced glycation end products-induced gene expression of scavenger receptors in cultured human monocyte-derived macrophages"J Lab Clin Med. 135. 353-359 (2000)
• [文献書誌] Ohmi H et al.: "The centenary of the enactment of the law for prohibiting minors from smoking in Japan"Tobacco Control. 9. 258 (2000)
• [文献書誌] Ohmi H et al.: "Recent trend of increase in proportion of low birthweight infants in Japan."Int J Epidemiology. (in press).
• [文献書誌] Iwashima Y et al.: "Angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy and cardiac fibrosis in stroke-prone spontaneously hypertensive rats"Biochem Biophys Res Com. 277. 368-380 (2000)
• [文献書誌] 羽田明,大濱紘三 編: "新女性医学大系 28 遺伝の基礎と臨床"中山書店. 461 (2000)