| 研究課題/領域番号 |
12204007
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
牧野 英一 愛媛大学, 医学部, 教授 (50009578)
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| 研究分担者 |
大澤 春彦 愛媛大学, 医学部, 助教授 (90294800)
大沼 裕 愛媛大学, 医学部, 助手 (00294794)
橋本 尚武 千葉大学, 医学部, 助教授 (00272328)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
47,100千円 (直接経費: 47,100千円)
2004年度: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円)
2003年度: 11,500千円 (直接経費: 11,500千円)
2002年度: 12,000千円 (直接経費: 12,000千円)
2001年度: 14,000千円 (直接経費: 14,000千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 感受性遺伝子 / SNP / 多型 / インスリン抵抗性 / アディポサイトカイン / レジスチン / 転写 / 転写因子 / ハプロタイプ / PDE3B / 脂肪細胞 / インスリン / 遺伝子 / 疾患感受性 / PDE |
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| 研究概要 |
本研究では、日本人の糖尿病感受性マーカーあるいは原因遺伝子を同定することを目的とした。第一に、SNPなどのマーカーによるハプロタイプや遺伝子型を作成し、候補遺伝子単独あるいは複数の組合せにより糖尿病との関連を解析した。第二に、インスリン抵抗性の有力候補であるphosphodieserase 3B(PDE3B)の活性化制御因子をクローニングし、糖尿病との関連を解析した。まず、1型糖尿病については、大規模臨床研究の愛媛studyとして、マーカーであるglutamic acid decarboxylase(GAD)抗体をスクリーニングした。GAD陽性者をインスリン存と非依存に分類し、成人1型糖尿病のELAの特徴を明らかにした。2型糖尿病については、インスリン、インスリン受容体、FOXC2などのSNPを体系的に解析したが、関連を認めなかった。一方・インスリン抵抗性惹起性サイトカインであるレジスチンのプロモーターSNPが2型糖尿病原因遺伝子の一つであることを見出した。すなわち、SNP-420がG/Gの場合、2型糖尿病のリスクが約2倍と高かった。実験系では、SNP-420がGの場合には、転写因子Spl/3が特異的に認識し、レジスチン転写活性が上昇した。ヒトでは、レジスチンの血中濃度及び単球mRNAが、G/G>C/G>C/C型の順に高かった。脂肪細胞PDE3Bについては、その発現が肥満インスリジ抵抗性において低下した。さらに、PDE3B遺伝子発現は、脂肪細胞のサイズによって負に、脂肪細胞分化とperoxisome proliferator-activated receptor γ(PPAR γ)により正に調節された。また、PDE3B結合蛋白として14-3-3蛋白を同定した。一方、PDE3Bのプロモーターをクローニングし、SNPを解析したが2型糖尿病との関連は認めなかった。
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