• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

パーキンソン病の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 12210006
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

岩坪 威  東京大学, 大学院薬学研究科, 教授 (50223409)

研究分担者 富田 泰輔  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (30292957)
長谷川 成人  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (10251232)
研究期間 (年度) 2000 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
108,900千円 (直接経費: 108,900千円)
2004年度: 26,400千円 (直接経費: 26,400千円)
2003年度: 26,400千円 (直接経費: 26,400千円)
2002年度: 26,400千円 (直接経費: 26,400千円)
2001年度: 29,700千円 (直接経費: 29,700千円)
キーワードパーキンソン病 / α-シヌクレイン / Lewy小体 / リン酸化 / ユビキチン化 / 神経細胞化 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 老化 / αシヌクレイン / Lewy小体痴呆症 / 神経変性疾患 / Lewy小体型痴呆症 / α-Synuclein
研究概要

本研究においては、孤発性パーキンソン病ならびにその類縁疾患であるLewy小体型痴呆症(DLB)発症の分子機構の解明を目的として、特に変性神経細胞に蓄積するLewy小体(LB)を構成するα-synuclein (aS)蛋白の病理生化学的性質、ことに翻訳後修飾に焦点をあてて検討を行った。DLB大脳皮質に不溶化・蓄積したaSを分別抽出、HPLC精製し、質量分析法にて解析したところ、aSのSerl29が特異的にリン酸化されていることを見出した。Ser129リン酸化特異抗体を作製し、パーキンソン病、DLBをはじめとするsynucleinopathy脳を免疫組織化学的に解析したところ、リン酸化aSはLBなどの明瞭な細胞質内封入体を形成する以外にも、神経突起内に広汎に蓄積していることを明らかにした。また蓄積aSの一部はN末端部分のリジン残基においてモノユビキチン化を受けていることを見出した。蓄積aSの多くは全長蛋白質からなるが、proteinase K処理により、蓄積した線維のなかでaSの中間部はプロテアーゼ耐性のコア構造を形成していることを見出した。またaSを神経細胞に過剰発現したトランスジェニックショウジョウバエを作出し、蓄積aSのリン酸化を確認した。さらに培養細胞にaSとsynphilin-1を過剰発現させた場合、Ser129リン酸化が細胞死と凝集物形成を促進することを見出し、Ser129リン酸化が細胞変性に関与することを示した。今後リン酸化を担うキナーゼの同定、リン酸化aSの細胞障害性の分子機構の検討をさらに行い、翻訳後修飾を標的とする細胞死防御法を樹立したい。

報告書

(6件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2005 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (11件) 文献書誌 (13件)

  • [雑誌論文] α-Synuclein phosphorylation enhances Lewy body-like inclusion formation in SH-SY5Y cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Smith WW
    • 雑誌名

      J Neurosci 25

      ページ: 5544-5552

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Ubiquitination of α-synuclein.2005

    • 著者名/発表者名
      Nonaka T
    • 雑誌名

      Biochemistry 44

      ページ: 361-368

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Lentiviral vector delivery of parkin prevents dopaminergic degeneration in an α-synuclein rat model of Parkinson's disease.2004

    • 著者名/発表者名
      Lo Bianco C
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA 101

      ページ: 17510-17515

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Phosphorylation of α-synuclein characteristic of synucleinopathy lesions is recapitulated in α-synuclein transgenic Drosophila.2003

    • 著者名/発表者名
      Takahashi M
    • 雑誌名

      Neurosci Lett 366

      ページ: 155-158

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Accumulation of phosphorylated α-synuclein in aging human brain.2003

    • 著者名/発表者名
      Saito Y
    • 雑誌名

      J Neuropathol Exp Neurol 62

      ページ: 644-654

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phosphorylation of a-synuclein characteristic of synucleinopathy lesions is recapitulated in α-synuclein transgenic Drosophila.2003

    • 著者名/発表者名
      Takahashi M
    • 雑誌名

      Neurosci Lett 336

      ページ: 155-158

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] α-Synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions.2002

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara H
    • 雑誌名

      Nature Cell Biol 4

      ページ: 160-164

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Biochemical characterization of the core structure of α-synuclein filaments.2002

    • 著者名/発表者名
      Miake H
    • 雑誌名

      J Biol Chem 277

      ページ: 19213-19219

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phosphorylated α-synuclein is ubiquitinated in α-synucleinopathy lesions.2002

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa M
    • 雑誌名

      J Biol Chem 277

      ページ: 49071-49076

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] α-Synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions.2002

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara
    • 雑誌名

      Nature Cell Biol 4

      ページ: 160-164

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phosphorylated a-synuclein is ubiquitinated in α-synucleinopathy lesions.2002

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa M
    • 雑誌名

      J Biol Chem 277

      ページ: 49071-49076

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwatsubo T: "Phosphorylation of α-synuclein characteristic of synucleinopathy lesions is recapitulated in α-synuclein transgenic Drosophila"Neurosci Lett. 336. 155-158 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Iwatsubo T: "Accumulation of phosphorylated α-synuclein in aging human brain"J Neuropathol Exp Neural. 62. 644-654 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miake H: "Biochemical characterization of the core structure of α-synuclein filaments"J Biol Chem. 277. 19213-19219 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hasegawa M: "Phosphorylated α-synuclein is ubiquitinated in α-synucleinopathy lesions"J Biol Chem. 277. 49071-49076 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi M: "Phosphorylation of a-synuclein characteristic of synucleinopathy lesions is recapitulated in α-synuclein transgenic Drosophila"Neurosci Lett. 336. 155-158 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kahle PJ: "Selective insolubility of α-synuclein in human Lewy body diseases is recapitulated in a transgenic mouse model"Am J Pathol. 159. 2215-2225 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Piao Y-S: "Co-localization of α-synuclein and phosphorylated tau in neuronal and glial cytoplasmic inclusions in a patient with multiple system atrophy of long duration"Acta Neuropathol. 101. 285-293 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Fujiwara H: "α-synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions"Nature Cell Biology. 4. 160-164 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Okochi M,Walter J,Koyama A,Nakajo S,Baba M,Iwatsubo T,Meijer L,Kahle P,Haass C: "Constitutive phosphorylation of the Parkinson's disease associated α-synuclein"J Biol Chem. 275. 390-397 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Wakabayashi K,Fukushima T,Koide R,Horikawa Y,Hasegawa M,Watanabe Y,Noda T,Eguchi I,Morita T,Yoshimoto M,Iwatsubo T,Takahashi H: "Juvenile-onset generalized neuroaxonal dystrophy (Hallervorden-Spatz disese) with diffuse neurofibrillary and Lewy body pathology"Acta Neuropathol. 99. 331-336 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yamazaki M,Arai Y,Baba M,Iwatsubo T,Mori O,Katayama Y,Oyanagi K: "α-synuclein inclusions in amygdala in the brains of patients with Parkinsonism-Dementia Complex of Guam"J Neuropathol Exp Neurol. 59. 585-591 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Iwatsubo T: "Amyloid deposits and plaque formation Neurodegenerative Dementias.Edited by Christopher M.Clark and John Q.Trojanowski."McGraw-Hill. 10 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Iwatsubo T and Tomita T: "Amyloid and presenilins in the pathobiology of Alzheimer's diseaseNeuroscientific Basis of Dementia.Edited by C.Tanaka,Y.Ihara and P.L.McGeer."Birkhauser Verlag AG. 4 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

URL: 

公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi