神経細胞変性とその分子機構

• 研究課題/領域番号: 12210008
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学 (2002-2004); 新潟大学 (2000-2001)
• 研究代表者: 辻 省次 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 後藤 順 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10211252) ; 高橋 祐二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00372392) ; 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (20303167) ; 清水 潤 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40260492) ; 小宅 睦郎 新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (70313559) ; 成瀬 聡 新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (70313541)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 244,200千円 (直接経費: 244,200千円); 2004年度: 59,200千円 (直接経費: 59,200千円); 2003年度: 59,200千円 (直接経費: 59,200千円); 2002年度: 59,200千円 (直接経費: 59,200千円); 2001年度: 66,600千円 (直接経費: 66,600千円)
• キーワード: ポリグルタミン病 / 核内集積 / 転写障害 / cAMP依存性遺伝病 / CREB依存性転写活性化 / 遺伝子発現プロファイリング / 歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症 / CAGリピート / 歯状核赤核・淡倉球ルイ体萎縮症 / neurodegeneration / molecular mechanism / polyglutamine disease / CAG repeat / transcription / animal model / CREB-依存性転写活性化 / c-fos / トランスジェニックマウス / 脊髄小脳変性症 / 遺伝性神経変性疾患 / 転写因子 / 神経細胞死 / TAFII130

研究概要

ポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートの異常伸長によって発症する疾患は,歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)を始めとして現在9つの神経変性疾患が見いだされており,神経細胞の変性に関して共通の発症機構が存在するものと考えられる.本研究では,全長のヒト変異DRPLA遺伝子を単一コピーで導入したトランスジェニックマウスを作成し,ヒトにおける病態機序をよく反映するモデルマウスを確立した.このモデルマウスにおいては,神経細胞死は観察されないこと,病態機序の本質が,伸長ポリグルタミン鎖を有する変異DRPLA.タンパクの核内集積とその結果としての核の機能障害であることを見出した.核の機能障害については,培養細胞系を用いた,レポーター遺伝子による解析,内在性のcAMP応答遺伝子を指標にした解析から,CREB-依存性の転写活性化の障害を見出した.さらに,Q76,Q113,Q129の3種類のDRPLAマウス(変異DRPLA遺伝子を同一のintegration siteで,単一コピーで有する)を用いて,4週,8週,12週で詳細な遺伝子発現プロファイリングを行い,2-way ANOVAに基づき,CAGリピート長,時間依存性に発現が有意に変化する遺伝子を,多数同定した.この発現量が時間依存性,CAGリピート長依存性に低下する遺伝子群の中には,c-FOS, EGR-1,preprosomatostatin, neuropeptide Yなど,CERB-依存性転写活性化が関与する遺伝子が含まれており,ポリグルタミン病においてCREB-依存性転写活性化が障害されていること,その緩和が治療法開発のターゲットになることを示した.

研究成果

• [雑誌論文] Interference of CREB-dependent transcriptional activation by expanded polyglutamine stretches - Augmentation of transcriptional activation as a potential therapeutic strategy for polyglutamine diseases (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimohata, M, Shimohata, T, Igarashi, S, Naruse, S, Tsujil, S
  • 雑誌名: 1. J. Neurochem 93 ページ: 654-663
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interference of CREB-dependent transcriptional activation by expanded polyglutamine stretches-Augmentation of transcriptional activation as a potential therapeutic strategy for polyglutamine diseases (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimohata, M, Shimohata, T, Igarashi, S, Naruse, S, Tsujii, S.
  • 雑誌名: J.Neurochem 93 ページ: 654-663
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Five year follow up of a patient with spinal and bulbar muscular atrophy treated with leuprorelin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimohata T, Kimura T, Nishizawa M, Onodera O, Tsuji S
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 ページ: 206-207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aprataxin, the causative protein for early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, is a nuclear protein with a potential role as a nucleotide repair protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Date, H, Igarashi, S, Onodera, O, Oyake, M, Takahashi, T, Hayashi, S, Morimatsu, M, Takahashi, H, Makifuchi, T, Fukuhara, N, Tsuji, S
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 55 ページ: 241-249
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutations in the mitochondrial GTPase mitofusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zuchner S, Mersiyanova, I V., Muglia, M., Bissar-Tadmouri, N., Rochelle, J., Dadali, E L., Zappia, M., Nelis, E., Patitucci, A., Senderek, J., Parman, Y., Evgrafov, O., Jonghe, P D., Takahashi, Y., Tsuji, S., Pericak-Vance, M A., Quattrone, A., Battaloglu, E., Polyakov, AV., Timmerman, V., Schroder, J M., Vance, J M., Battologlu E.
  • 雑誌名: Nat Genet 36 ページ: 449-451
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sharing of polyglutamine transport by the neuronal nucleus and cytoplasm in CAG-repeat diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M, Tan, S-H, Inenaga, C, Tsuji, S, Takahashi, H
  • 雑誌名: Neuropathol. Appl. Neurobiol. 30 ページ: 665-675
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The FHA domain of aprataxin (APTX) interacts with the C terminal region of XRCC1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Date, H, Igarashi, S, Sano, Y, Takahashi, T, Takahashi, T, Takano, H, Tsuji, S, Nishizawa, S, Onodera, O
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 325 ページ: 1279-1285
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Five year follow up of a patient with spinal and bulbar muscularatrophy treated with leuprorelin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimohata T, Kimura T, Nishizawa M, Onodera 0, Tsuji S.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 ページ: 206-207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aprataxin, the causative protein for early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, is a nuclear protein with a potential role as a nucleotide repair protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Date, H, Igarashi, S, Onodera, 0, Oyake, M, Takahashi, T, Hayashi, S, Morimatsu, M, Takahashi, H, Makifuchi, T, Fukuhara, N, Tsuji, S.
  • 雑誌名: Ann. Neurol 55 ページ: 241-249
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutations in the mitochondrial GTPase mitofusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zuchner S, Mersiyanova, I V.Muglia, M.Bissar-Tadmouri, N.Rochelle, J.Dadali, E L.Zappia, M.Nelis, E.Patitucci, A.Senderek, J.Parman, Y.Evgrafov, 0.Jonghe, P D.Takahashi, Y.Tsuji, S.Pericak-Vance, M A.Quattrone, A.Battaloglu, E.Polyakov, AV.Timmerman, V.Schroder, J M.Vance, J M.Battologlu, E.
  • 雑誌名: Nat Genet 36 ページ: 449-451
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sharing of polyglutamine transport by the neuronal nucleus and cytoplasm in CAG-repeat diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M, Tan, S-H, Inenaga, C, Tsuji, S, Takahashi, H.
  • 雑誌名: Neuropathol.Appl.Neurobiol 30 ページ: 665-675
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The FHA domain of aprataxin (APTX) interacts with The C terminal region of XRCC1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Date, H, Igarashi, S, Sano, Y, Takahashi, T, Takahashi, T, Takano, H, Tsuji, S, Nishizawa, S, Onodera, 0.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 325 ページ: 1279-1285
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Five year follow up of a patient with spinal and bulbar muscular atrophy treated with leuprorelin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimohata T, Kimura T, Nishizawa M, Onodera O, Tsuji S.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 ページ: 206-207
• [雑誌論文] Aprataxin, the causative protein for early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, is a nuclear protein wi (2004)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Date, H, Igarashi, S, Onodera, O, Oyake, M, Takahashi, T, Hayashi, S, Morimatsu, M, Takahashi, H, Makifuchi, T, Fukuhara, N, Tsuji, S.
  • 雑誌名: Ann.Neurol. 55 ページ: 241-249
• [雑誌論文] Mutations in the mitochondrial GTPase mito fusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zuchner S, Mersiyanova, I V.Muglia, M.Bissar-Tadmouri, N.Rochelle, J.Dadali, E L.Zappia, M.Nelis, E.Patitucci, A.Senderek, J.Parman, Y.Evgrafov, O.Jonghe, P D.Takahashi, Y.Tsuji, S.Pericak-Vance, M A.Quattrone, A.Battaloglu, E.Polyakov, A V.Timmerman, V.Schroder, J M.Vance, J M.Battologlu, E.
  • 雑誌名: Nat Genet 36 ページ: 449-451
• [雑誌論文] Sharing of polyglutamine transport by the neuronal nucleus and cytoplasm in CAG-repeat diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M, Tan, S-H, Inenaga, C, Tsuji, S, Takahashi, H.
  • 雑誌名: Neuropathol.Appl.Neurobiol. 30 ページ: 665-675
• [雑誌論文] The FHA domain of aprataxin (APTX) interacts with the C terminal region of XRCC1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Date, H, Igarashi, S, Sano, Y, Takahashi, T, Takahashi, T, Takano, H, Tsuji, S, Nishizawa, S, Onodera, O.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 325 ページ: 1279-1285
• [雑誌論文] Interference of CREB-dependent transcriptional activation by expanded polyglutamine stretches - Augmentation of transcriptional activation as a potential therapeutic strategy for polyglutamine diseases
  • 著者名/発表者名: Shimohata, M, Shimohata, T, Igarashi, S, Naruse, S, Tsujil, S.
  • 雑誌名: 1.J.Neurochem (in press)
• [文献書誌] Toyoshima Y, Yamada M, et al.: "H.SCA 17 homozygote showing Huntington's disease-like phenotype"Ann Neurol. 55. 281-286 (2004)
• [文献書誌] Sano, Y., Date, H, Igarashi, et al.: "Aprataxin, the causative protein for early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, is a nuclear protein with a potential role as a nucleotide"Ann.Neurol. 55. 241-249 (2004)
• [文献書誌] Hara, K, Fukushima, et al.: "Japanese SCA families with a distinct phenotype linked to a locus overlapping with SCA15 locus"Neurol.. 62. 648-651 (2004)
• [文献書誌] Tsuji, S.: "Spinocerebellar ataxia type 17(SCA17)-latest member of polyglutamine diseases highlights unanswered questions-"Arch.Neurol.. (in press).
• [文献書誌] Yamada, M, Tan, S-H., et al.: "Sharing of polyglutamine transport by the neuronal nucleus and cytoplasm in CAG-repeat diseases"Neuropathol.Appl.Neurobiol.. (in press).
• [文献書誌] Sanpei K, Ikeuchi T, Tsuji S: "DIRECT technologies for molecular cloning of genes containing expanded CAG repeats"Methods in Molecular Biology. 217. 73-81 (2003)
• [文献書誌] Funayama, M., Hasegawa, K., et al.: "A new locus for Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2-q13.1"Annals of Neurology. 51・3. 296-301 (2002)
• [文献書誌] Takahashi T., Igarashi S., et al.: "Japanese cases of familial hemiplegic migraine with cerebellar ataxia carrying a T666M mutation in the CACNA1A gene"J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.. 72. 675-680 (2002)
• [文献書誌] Toyoshima, I., Sugawara, M., et al.: "Time course of polyglutamine aggregate body formation and cell death : Enhanced growth in nucleus and an interval for cell death"Journal of Neuroscience Research. 68. 442-448 (2002)
• [文献書誌] Shimohata, T., Sato, A., et al.: "Expanded polyglutamine stretchers form an 'aggresome'"Neuroscience letters. 323. 215-218 (2002)
• [文献書誌] Arai, A., Tanaka, K., et al.: "A novel mutation in the GNE gene and a linkage disequilibrium in Japanese pedigrees"Ann Neurol. 52. 516-519 (2002)
• [文献書誌] Silveria, I., Miranda, C., et al.: "Trinucleotide repeats in 202 families with ataxia. A small expanded(CAG)n allele at the SCA17 locus"Arch Neurol. 59. 623-629 (2002)
• [文献書誌] Yamada, M.: "Widespread occurrence of intranuclear atrophin-1 accumulation in the central nervous system neurons of patients with dentatorubral-pallidoluysian atrophy"Ann.Neurol.. 49. 14-23 (2001)
• [文献書誌] Gaspar, C.: "Ancestral origins of the Machado-Joseph disease mutation : A Worldwide haplotype study"Am.J.Hum.Genet.. 68・2. 523-528 (2001)
• [文献書誌] Yamada, M.: "Involvement of the cerebral cortex and autonomic ganglia in Machado-Joseph disease"Acta Neuropathol.. 101. 140-144 (2001)
• [文献書誌] Shimohata, T.: "Expanded polyglutamine stretches lead to aberrant transcriptional regulation in polyglutamine diseases"Human Cell. 14・1. 17-25 (2001)
• [文献書誌] Zhao, C.: "Charcot-Marie-Tooth disease type 2A caused by mutation in a microtubule motor KIFIB β"Cell. 105. 587-597 (2001)
• [文献書誌] Nakamura, K.: "SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein"Human Molecular Genetics. 10・14. 1441-1448 (2001)
• [文献書誌] Adachi, N.: "Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy (DRPLA) presenting with psychosis"The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 13. 258-260 (2001)
• [文献書誌] Date, H.: "Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene"Nature Genetics:184-188,2001. 29. 184-188 (2001)
• [文献書誌] Yamada, M.: "Interaction between neuronal intranuclear inclusions and promyelocytic leukemia protein nuclear and coiled bodies in CAG repeat diseases"American Journal of Pathology. 159・5. 1785-1795 (2001)
• [文献書誌] Takahashi T.: "Japanese cases of familial hemiplegic migraine with cerebellar ataxia carrying a T666M mutation in the CACNAIA gene"J.Neurol.Neurosurg.Psychiat. (in press).
• [文献書誌] Shibasaki,Y., et al.: "Linkage of autosomal recessive hereditary spastic paraplegia with mental impairment and thin corpus callosum to chromosome 15q13-15."Ann.Neurol.. 48. 108-112 (2000)
• [文献書誌] Yamashita,I., et al.: "A novel locus for dominant cerebellar ataxia (SCA14) maps to a 10.2-cM interval flanked by D19S206 and D19S605 on chromosome 19q13.4-qter."Ann.Neurol.. 48. 156-163 (2000)
• [文献書誌] Maruyama,M., et al.: "Novel mutations, pseudo-dominant inheritance, and possible familial affects in patients with autosomal recessive juvenile parkinsonism."Ann.Neurol.. 48. 245-250 (2000)
• [文献書誌] Takano,H., et al.: "Mutational analysis of X-linked adrenoleukodystrophy gene."Cell Biochem.Biophys.. 32. 177-185 (2000)
• [文献書誌] Shimohata,T., et al.: "Expanded polyglutamine stretches associated with CAG repeat diseases interact with TAFII130, interfering with CREB-dependent transcription."Nature Genet.. 26. 29-35 (2000)
• [文献書誌] Saito,M., et al.: "Autosomal recessive juvenile parkinsonism."Brain Dev.. 22(Suppl.1). S115-S117 (2000)