小脳による運動学習の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 12210011
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 平野 丈夫 京都大学, 大学院理学研究科, 教授 (50181178)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 92,400千円 (直接経費: 92,400千円); 2004年度: 22,400千円 (直接経費: 22,400千円); 2003年度: 22,400千円 (直接経費: 22,400千円); 2002年度: 22,400千円 (直接経費: 22,400千円); 2001年度: 25,200千円 (直接経費: 25,200千円)
• キーワード: 運動学習 / 小脳 / シナプス / 可塑性 / グルタミン酸 / GABA / プルキンエ細胞 / ミュータントマウス / グルタミン酸受容体 / 眼球運動 / 運動失調 / シスプス可塑性 / シプナス可塑性 / リン酸化 / 脱リン酸化 / シナプス可塑性 / 培養

研究概要

記憶・学習の細胞機構としてシナプスにおける長期的な情報伝達効率の変化であるシナプス可塑性が考えられている。小脳皮質唯一の出力細胞であるプルキンエ細胞では、興奮性シナプス入力の長期抑圧と抑制性シナプス入力の脱分極依存性増強という2種類のシナプス可塑性が起り、それらが運動学習の基盤と考えられている。本研究では、これら2種類のシナプス可塑性の発現・維持・制御の分子機構を解明し、これらの可塑性が小脳皮質内での情報処理および個体行動の制御においてどのような役割を果たしているかを明らかにすることをめざしてきた。抑制性シナプス伝達に関しては、シナプス活動が脱分極依存性増強の発現を抑えるというユニークな可塑性制御機構を発見し、その分子メカニズムを明らかにした。興奮性シナプスにおいては、脱リン酸化酵素のカルシニューリンが長期抑圧後期相制御に関与することを示した。また、小脳プルキンエ細胞の興奮性シナプスで特異的に発現しており長期抑圧発現に必要であるδ2サブユニットを欠損したミュータントマウスの行動解析を行い、このミュータントマウスは反射性眼球運動の適応と呼ばれる運動学習をできないこと、プルキンエ細胞を完全に欠損したラーチャーミュータントマウスよりも重篤な運動障害を示すことを明らかにした。さらにδ2サブユニット欠損マウスの重い運動障害の原因を調べ、このマウスにおいてはプルキンエ細胞に対する下オリーブ核ニューロンからの異常な登上線維入力の影響が増大して、それがプルキンエ細胞の異常周期活動を介して不随意リズム運動を引き起こしていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Cerebellar regulation mechanisms learned from studies on GluR ?2, a unique glutamate-receptor-related molecule specifically expressed at parallel fiber-Purkinje cell synapses. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirano, T.
  • 雑誌名: Mol. Neurobiol. 33 ページ: 1-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Defective control and adaptation of reflex eye movements in mutant mice deficient in either the glutamate receptor ?2 subunit or Purkinje cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katoh, A et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 21 ページ: 1315-1326
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNER acts as a neuron-specific Notch ligand during Bergmann glial development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Eiraku, M et al.
  • 雑誌名: Nature Neurosci. 8 ページ: 873-880
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Defective control and adaptation of reflex eye movements in mutant mice deficient in either the glutamate receptor δ2 subunit or Purkinje cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katoh, A et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 21 ページ: 1315-1326
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNER acts as a neuron-specific Notch ligand during Bergmann glial development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Eiraku, M et al.
  • 雑誌名: Nature Neurosci. (In Press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cerebellar regulation mechanisms learned from studies on GluR62, a unique glutamate-receptor-related molecule specifically expressed at parallel fiber-Purkinje cell. synapses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirano, T.
  • 雑誌名: Mol. Neurobiol. (In Press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Defective control and adaptation of reflex eye movements in mutant mice deficient in either the glutamate receptor δ2 subunit or Purkinje cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katoh A et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. (印刷中)
• [雑誌論文] Dual phases of migration of cerebellar granule cells guided by axonal and dendritic leading processes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawaji, K et al.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci. 25 ページ: 228-240
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oscillating Purkinje neuron activity causing involuntary eye movement in a mutant mouse deficient in the glutamate receptor?2 subunit. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 24 ページ: 2440-2448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of dendritic maintenance and growth by a mammalian 7-pass transmembrane cadherin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shima, Y et al.
  • 雑誌名: Dev. Cell 7 ページ: 205-216
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced inhibitory synaptic transmission in the cerebellar molecular layer of the GluR?2 knockout mouse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki, G et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 24 ページ: 10900-10907
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dual phases of migration of cerebellar granule cells guided by axonal and dendritic leading processes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawaji, K et al.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci 25 ページ: 228-240
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oscillating Purkinje neuron activity causing involuntary eye movement in a mutant mouse deficient in the glutamate receptor δ2 subunit. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 24 ページ: 2440-2448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced inhibitory synaptic transmission in the cerebellar molecular layer of the GluRδ2knockout mouse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki, G et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 24 ページ: 10900-10907
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oscillating Purkinje neuron activity causing involuntary eye movement in a mutant mouse deficient in the glutamate receptor δ2 subunit. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24 ページ: 2440-2448
• [雑誌論文] Dual phases of migration of cerebellar granule cells guided by axonal and dendritic leading processes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawaji K et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Neurosci. 25 ページ: 228-240
• [雑誌論文] Regulation of dendritic maintenance and growth by a mammalian 7-pass transmembrane cadherin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shima Y et al.
  • 雑誌名: Dev.Cell 7 ページ: 205-216
• [雑誌論文] Enhanced inhibitory synaptic transmission in the cerebellar molecular layer of the GluRδ2 knockout mouse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki G et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24 ページ: 10900-10907
• [雑誌論文] Long-term potentiation of mGluR1 activity by depolarization -induced Homer la in cerebellar Purkinje neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Minami, I et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 17 ページ: 1023-1032
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanism underlying cerebellar motor deficits due to mGluR1 -autoantibodies. (2003)
  • 著者名/発表者名: Coesmans, M et al.
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 53 ページ: 325-336
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Direct interaction and functional coupling between metabotropic glutamate receptor subtype 1 and voltage-sensitive Ca v2.1 Ca^<2+> channel. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kitano, J et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 25101-25108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Long-term potentiation of mGluR1 activity by depolarization-induced Homerla in cerebellar Purkinje neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Minami, I et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 17 ページ: 1023-1032
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanism underlying cerebellar motor deficits due to mGluR1-autoantibodies. (2003)
  • 著者名/発表者名: Coesmans, M et al.
  • 雑誌名: Ann.Neuro1. 53 ページ: 325-336
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Direct interaction and functional coupling between metabotropic glutamate receptor subtype 1 and voltage-sensitive Cav2.1 Ca^<2+> channel. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kitano, J et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 25101-25108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Signaling cascade regulating long -term potentiation of GABA_A receptor responsiveness in cerebellar Purkinje neurons. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi, S., Hirano, T.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 22 ページ: 3969-3976
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Delta/Notch-like epidermal growth factor (EGF) -related receptor,a novel EGF -like repeat-containing protein targeted to dendrites of developing and adultentral nervous systemneurons (2002)
  • 著者名/発表者名: Eiraku, M et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 277 ページ: 25400-25407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Calcineurin regulates induction of late phase of cerebellar long -term depression in rat cultured Purkinje neurons. (2002)
  • 著者名/発表者名: Fujii, H., Hirano, T.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 16 ページ: 1777-1788
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Signaling cascade regulating long-term potentiation of GABAA receptor responsiveness in cerebellar Purkinje neurons. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi, S., Hirano, T.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 22 ページ: 3969-3976
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Delta/Notch-like epidermal growth factor (EGF)-related receptor, a novel EGF-like repeat-containing protein targeted to dendrites of developing and adult central nervous system neurons. (2002)
  • 著者名/発表者名: Eiraku, M et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 277 ページ: 25400-25407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Calcineurin regulates induction of late phase of cerebellar long-term depression in rat cultured Purkinje neurons. (2002)
  • 著者名/発表者名: Fujii, H., Hirano, T.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 16 ページ: 1777-1788
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dynamic properties, interactions and adaptive modifications of vestibulo -ocular reflex and optokinetic response in mice. (2001)
  • 著者名/発表者名: Iwashita, M et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 39 ページ: 299-311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pax6 regulates granule cell polarization during parallel fiber formation in the developing cerebellum. (2001)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, T et al.
  • 雑誌名: Development 128 ページ: 3133-3144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dynamic properties, interactions and adaptive modifications of vestibulo-ocular reflex and optokinetic response in mice. (2001)
  • 著者名/発表者名: Iwashita, M et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 39 ページ: 299-311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain and Mind (2001)
  • 著者名/発表者名: Hirano, T.
  • 雑誌名: Tokyokagakudoujin 141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppression of inhibitory synaptic potentiation by presynaptic activity through postsynaptic GABA_B receptors in a Purkinje neuron. (2000)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi, S., Hirano, T.
  • 雑誌名: Neuron 27 ページ: 339-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of GABAergic inhibition and NMDA receptor subunits in the spatio -temporal integration in the cerebellar cortex of mice. (2000)
  • 著者名/発表者名: Imamura, Y et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 38 ページ: 289-301
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of inhibitory synaptic potentiation by presynaptic activity through postsynaptic GABAB receptors in a Purkinje neuron. (2000)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi, S., Hirano
  • 雑誌名: Neuron 27 ページ: 339-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of GABAergic inhibition and NMDA receptor subunits in the spatio-temporal integration in the cerebellar cortex of mice. (2000)
  • 著者名/発表者名: Imamura, Y et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 38 ページ: 289-301
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 脳と心の正体 (2001)
  • 著者名/発表者名: 平野 丈夫
  • 総ページ数: 141
  • 出版者: 東京化学同人
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Minami, I et al.: "Long-term potentiation of mGluR1 activity by depolarization-induced Homerla in cerebellar Purkinje neurons."Eur.J.Neurosci.. 17. 1023-1032 (2003)
• [文献書誌] Coesmans, M. et al.: "Mechanism underlying cerebellar motor deficits due to mGluR1 -autoantibodies."Ann.Neurol.. 53. 325-336 (2003)
• [文献書誌] Kitano, J. et al.: "Direct interaction and functional coupling between metabotropic glutamate receptor subtype 1 and voltage-sensitive Cav2.1 Ca^<2+> channel."J.Biol.Chem.. 278. 25101-25108 (2003)
• [文献書誌] Murai, N. et al.: "Vestibular compensation in glutamate receptor delta-2 subunit knockout mice : dynamic property of vestibule-ocular reflex."Eur.Arch.Oto-Rhino-Laryngol.. 65. 82-86 (2004)
• [文献書誌] Kawaji, K. et al.: "Dual phases of migration of cerebellar granule cells guided by axonal and dendritic leading processes."Mol.Cell.Neurosci.. In Press.
• [文献書誌] Yoshida, T. et al.: "Oscillating Purkinje Neuron Activity Causing Involuntary Eye Movement in a Mutant Mouse Deficient in the Glutamate Receptor δ2 Subunit"J.Neurosci.. In Press.
• [文献書誌] Fujii Hiroaki: "Calcium regulates induction of late phase of cerebellar long-term depression in rat cultured Purkinje neurons"European Journal of Neuroscience. 16. 1777-1788 (2002)
• [文献書誌] Kawaguchi Shin-ya: "Signaling cascade regulating long-term potentiation of GABA_A receptor responsiveness in cerebellar Purkinje neurons"Journal of Neuroscience. 22. 3969-3976 (2002)
• [文献書誌] Eiraku Mototsugu: "Delta/Notch-like epidermal growth factor (EGF)-related receptor, a novel EGF-like repeat-containing protein targeted dendrites of developing and adult central nervous system neurons"Journal of Biological Chemistry. 277. 25400-25407 (2002)
• [文献書誌] Minami Itsunari: "Long-term potentiation of mGluR1 activity by depolarization-induced homerla in cerebellar Purkinje neurons"European Journal of Neuroscience. (印刷中). (2003)
• [文献書誌] Hirano Tomoo: "Roles of inhibitory interneurons in the cerebellar cortex"Annals of New Academy of Science. 978. 405-412 (2002)
• [文献書誌] Yamasaki, T.: "Pax6 regulates granule cell polarization during parallel fiber formation in the developing cerebellum"Development. 128. 3133-3144 (2001)
• [文献書誌] Kawaguchi, S.: "Signaling cascade regulating long-term potentiation of GABA_A receptor responsiveness in cerebellar Purkinje neurons"Journal of Neurosience. (発表予定).
• [文献書誌] Hirano, T.: "Roles of Inhibitory Interneurons in the Carebellar Cortex"Annaks of New York Academy of Sciences. (発表予定).
• [文献書誌] Kawaguchi,S.: "Suppression of inhibitory synaptic potentiation by presynaptic activity through postsynaptic GABA^B receptors in a Purkinje neuron."Neuron. 27. 339-347 (2000)
• [文献書誌] Imamura,Y.: "Roles of GABAergic inhibition and NMDA receptor subunits in the spatio-temporal integration in the cerebellar cortex of mice."Neuroscience Research. 38. 289-301 (2000)
• [文献書誌] Iwashita,M.: "Dynamic properties, interactions and adaptive modifications of vestibulo-ocular reflex and optokinetic response in mice."Neuroscience Research. 39. 299-311 (2001)