免疫アジュバントによるTh1活性化と抗腫瘍免疫増強

• 研究課題/領域番号: 12213025
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高津 聖志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107055)
• 研究分担者: 田村 敏生 東京大学, 医科学研究所, 助手 (40291306) ; 刈米 アイ 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50114450) ; 高木 智 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (10242116)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 52,100千円 (直接経費: 52,100千円); 2004年度: 10,300千円 (直接経費: 10,300千円); 2003年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円); 2002年度: 11,000千円 (直接経費: 11,000千円); 2001年度: 10,100千円 (直接経費: 10,100千円); 2000年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円)
• キーワード: Ag85B / Peptide-25 / Th1抗原ペプチド / I-A拘束性 / IFN-γ / アジュバント活性 / トランスジェニックマウス / 細胞障害活性 / CLT / CpG DNA / TCRVβ11 / 結核菌 / α抗原 / ヘルパーT細胞 / ペプチド-25 / IFNγ / CTL

研究概要

本研究は「細胞性免疫応答やTh1免疫応答を強く惹起するアジュバント活性を示すペプチドを結核菌の分泌タンパク質より探索し、それを用いてがん免疫を増強し、腫瘍排除や腫瘍転移を阻止する有効な免疫法を開発すること」を目的とした。
まず結核菌が分泌するAg85BのTh1エピトープであるPeptide-25による抗腫瘍免疫増強機構を解析した。その結果、(1)Peptide-25自身は直接抗原提示細胞を活性化できないが、Peptide-25特異的CD4^+ T細胞存在下に抗原提示細胞をTh1反応誘導型へと活性化できること、(2)この抗原提示細胞の活性化によって腫瘍特異的CTLの増殖とクローン出現頻度が上昇すること、(3)この腫瘍特異的CTLの活性化増強によって抗腫瘍免疫反応が増強し、腫瘍細胞の生体内での生着を拒絶できることが示された。
そこで、Peptide-25を特異的に認識するTCRを発現しているトランスジェニックマウス(P25 TCR-Tg)を作出しPeptide-25によるTh1分化誘導機構をさらに検討した。その結果、(4)P25 TCR-TgナイーブCD4^+ T細胞はTCRからのシグナルのみで、副刺激分子、サイトカイン非依存的にTh1特異的転写因子7-betの発現が上昇すること、一方でTh2特異的転写因子GATA-3の発現を低下させ、結果としてTh1細胞へと分化できることが示された。
以上のことから、Peptide-25はPeptide-25特異的CD4^+ T細胞に対し強力なTh1応答を惹起し、その結果抗原提示細胞を含めた反応環境をTh1型へと誘導し、共存する他の抗原に対する特異的免疫応答をも選択的にTh1型へと誘導する活性、Th1応答誘導型ヘルパーペプチドの効果を有していることが示唆された。それを利用することにより腫瘍特異的CTLの活性を増強できることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Spred-1 negatively regulates allergen-induced airway eosinophilia and hyperresponsiveness (2005)
  • 著者名/発表者名: Inoue, H., Kato, R., Takatsu, K., Yoshimura, A.et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 201・1 ページ: 73-82
• [雑誌論文] The role of antigenic peptide in CD4^+ T helper phenotype development in a T cell receptor transgenic model (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Ariga, H., Kariyone, A., Takatsu, K.et al.
  • 雑誌名: International Immunology 16・12 ページ: 1691-1699
  • NAID: 10014207554
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of antigenic peptide in CD4+ T helper phenotype development in a T cell receptor transgenic model. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Ariga, H., Kinashi, T., Uehara, S., Kikuchi, T., Nakada, M., Tokunaga, T., Xu, W., Kariyone, A., Saito, T., Kitamura, T., Maxwell, G., Takaki, S., Takatsu, K.
  • 雑誌名: International Immunology 16(12) ページ: 1691-1699
  • NAID: 10014207554
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of antigenic peptide in CD4<SUP>+</SUP> T helper phenotype development in a T cell receptor transgenic model (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Ariga, H., Kariyone, A., Takatsu, K.et al.
  • 雑誌名: International Immunology 16・12 ページ: 1691-1699
  • NAID: 10014207554
• [雑誌論文] The role of interleukin-5 for mature B-1 cells in homeostatic proliferation cell survival and Ig production (2004)
  • 著者名/発表者名: Moon, BG., Takaki, S., Miyake, K., Takatsu, K.et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 172・10 ページ: 6020-6029
• [雑誌論文] Bruton's tyrosine kinase (Btk) enhances transcriptional co-activation activity of BAM11, a Btk-associated molecule of a subunit of SWI/SNF complexes (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., Kikuchi, Y., Takatsu, K.et al.
  • 雑誌名: International Immunology 16・5 ページ: 747-757
  • NAID: 10013085621
• [雑誌論文] Increased Numbers of B-1 Cells and Enhanced Responses against TI-2 Antigen in Mice Lacking APS, an Adaptor Molecule Containing PH and SH2 Domains (2004)
  • 著者名/発表者名: Iseki, M., Kubo, C., Takatsu, K., Takaki, S.et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 24・6 ページ: 2243-2250
• [雑誌論文] Roles of a conserved family of adaptor proteins, Lnk, SH2-B, and APS, for mast cell development, growth, and functions : APS-deficiency causes augmented degranulation and reduced actin assembly (2004)
  • 著者名/発表者名: Kubo-Akashi, C., Iseki, M.., Takatsu, K., Takaki, S.et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 315・2 ページ: 356-362
• [雑誌論文] Immunogenicity of Peptide-25 of Ag85B in Th1 development : role of IFN-γ (2003)
  • 著者名/発表者名: Kariyone, A., Tamura, T., Kano, H., Takatsu, K.et al.
  • 雑誌名: International Immunology 15・10 ページ: 1183-1194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The immunogenic peptide for Th1 development (2003)
  • 著者名/発表者名: Takatsu, K., Kariyone, A.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 3・6 ページ: 783-800
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor-mediated signal transduction (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Matsuda, S., Takatsu, K., Koyasu, S.et al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 4・3 ページ: 280-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Immunogenicity of Peptide-25 of Ag85B in Thl development : role of IFN-y. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kariyone, A., Tamura, T., Kano, H., Iwakura, Y., Takeda, K., Akira, S., Takatsu, K.
  • 雑誌名: International Immunolology 15(10) ページ: 1183-1194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor- mediated signal transduction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Matsuda, S., Terauchi, Y., Fujiwara, M., Ohteki, T., Asano, T., Behrens, TW., Kouro, T., Takatsu, K., Kadowaki, T., Koyasu, S.
  • 雑誌名: Nature Immunology. 4(3) ページ: 280-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced hematopoiesis by hematopoietic progenitor cells lacking intracellular adaptor protein, Lnk (2002)
  • 著者名/発表者名: Takaki, S., Morita, H., Tezuka, Y., Takatsu, K.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 195・2 ページ: 151-160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced hematopoiesis by hematopoietic progenitor cells lacking intracellular adaptor protein, Lnk. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takaki S, Morita H, Tezuka Y, Takatsu K.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 195(2) ページ: 151-160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impairment in the expression and activity of Fyn during Differentiation of naive CD4^+ T cells into the Th2 subset. (2001)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Igarashi, O., Hino, A., Nariuchi, H., et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 167・4 ページ: 1962-1969
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impairment in the expression and activity of Fyn during differentiation of naive CD4+ T cells into the Th2 subset. (2001)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Igarashi, 0., Hino, A., Yamane, H., Aizawa, S., Kato, T., Nariuchi, H.
  • 雑誌名: Journal of Immunolology 167(4) ページ: 1962-1969
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The immunogenic peptide for Thl development. (2000)
  • 著者名/発表者名: Takatsu, K., Kariyone, A.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 3(6) ページ: 783-800
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hirano, M., Kikuchi, Y., Nisitani, S., Yamaguchi, A., Takatsu, K., et al.: "Btk enhances transcriptional co-activation activity of BAM11,a Btk associated molecule of a SWI/SNF complexes"International Immunology. in press. (2004)
• [文献書誌] Wen, X., Zhang, D., Abe, M., Kikuchi, Y., Takatsu, K., et al.: "Transgene-mediated over-expression of interleukin-5 suppresses autoimmune disease, but increases the risk of B cell chronic lymphocyte leukemia"Journal of Immunology. in press. (2004)
• [文献書誌] Iseki, M., Kubo, C., Kwon, S-M., Yamaguchi, A., Takatsu, K., et al.: "Negative regulatory role of APS, adaptor molecule containing PH and SH2 domains in B-1 cells and B cell receptor-mediated proliferation"Molecular and Cellular Biology. in press. (2004)
• [文献書誌] Nobuhisa, I., Takizawa, M., Takaki, S., Takatsu, K., et al.: "Regulation of hematopoietic development in the aorta-gonad-mesonephros region mediated by Lnk adaptor protein"Molecular and Cellular Biology. 23・23. 8486-8494 (2003)
• [文献書誌] Kariyone, A., Tamura, T., Kano, H., Takatsu.K., et al.: "Immunogenicity of Peptide-25 of Ag85B in Th1 development : role of IFN-γ"International Immunology. 15・10. 1183-1194 (2003)
• [文献書誌] Takatsu, K., Kariyone, A.: "The immunogenic peptide for Th1 development"International Immunopharmacology. 3・6. 783-800 (2003)
• [文献書誌] Takaki S, Morita H, Tezuka Y, Takatsu K: "Enhanced hematopoiesis by hematopoietic stem cells lacking intracellular adaptor protein, Lnk"Journal of experimental medicine. 195. 151-160 (2002)
• [文献書誌] Ohtsuka, S., S.Takaki, M.Iseki, N.Nakagata, Kataoka, N.Yoshida, K.Takatsu, A.Yoshimura: "SH2-B is required for both male and female reproduction"Molecular and cellular biology. 22(9). 3066-3077 (2002)
• [文献書誌] Kaku H., Horikawa K., Obata Y., Kato I., Okamoto H., Sakaguchi N., Gerondakis S., Takatsu K.: "Nuclear Factor κB Is Required for CD38-Mediated Induction of the Germline Transcripts of γ1 in Murine B Lymphocyte"International immunology. 14(9). 1055-1064 (2002)
• [文献書誌] Takaki, S., Y.Tezuka, K.Sauer, C.Kubo, S-M.Kwon, E.Armstead, K.Nakao, M.Katsuki, R.M.Perimutter, K.Takatsu: "Impaired lymphopoiesis and altered B cell subpopulations in mice overexpressing Lnk adaptor protein"Journal of immunology. 170. 703-710 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, H., Matsuda, S., Terauchi, Y., Fujiwara, M., Ohteki, T., Asano, T., Behrens, T.W., Kouro, T., Takatsu, K., Kadowaki, T., Koyasu: "PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor-mediated signal transduction"Nature immunology. (in press). (2003)
• [文献書誌] Takatsu, K., A.Kariyone: "Immunogenic peptide for the Th1 development"International immunology. (In press). (2003)
• [文献書誌] Miki A, Horikawa K, Kadowaki KM, Yamamoto T, Takatsu K, Miki M.: "Reduction of atherosclerosis despite hypercholesterolemia in lyn-deficient mice fed a high-fat diet"Genes Cells. 6・1. 37-42 (2001)
• [文献書誌] Kouro T, Nagata K, Takaki S, Nisitani S, Hirano M, Wahl MI, Witte ON, Karasuyama H, Takatsu, K.: "Bruton's tyrosine kinase (Btk) is required for CD75b-mediated differentiation signal of pro-B to pre-B transition"Int. Immunol.. 13・4. 485-493 (2001)
• [文献書誌] Yamada A, Takaki S, Hayashi FB, Georgopoulos K, Perlmutter RM, Takatsu K.: "Identification and characterization of a transcriptional regulator for the lck proximal promoter"J. Biol. Chem.. 276・21. 18082-18089 (2001)
• [文献書誌] Horikawa K, Kaku H, Nakajima H, Davey HW, Iwamoto I, Yasue T, Kariyone A, Takatsu K.: "Essential role of signal transducer and activator of transcription (Stat) 5 for interleukin-5-dependent IgH switch recombination in mouse B cells"J. Immunol.. 167・10. 5018-5026 (2001)
• [文献書誌] Tanaka H, Kawada N, Kawada K, Takatsu K, Nagai H.: "Effect of repeated antigen inhalation on airway inflammation and bronchial responsiveness to acetylcholine in interleukin-5 transgenic mice"Allergol. Int.. 50・6. 89-98 (2001)
• [文献書誌] Takaki S, Morita H, Tezuka Y, Takatsu K.: "Enhanced hematopoiesis by hematopoietic stem cells lacking intracellular adaptor protein, Lnk"J. Exp. Med.. 195・2. 151-160 (2002)
• [文献書誌] Katagiri,K.,M.Hattori,N.Minato,S.-K.Irie,K.Takatsu, et al.: "Rap1 is a potent activation signal for LFA-1 distinct from PKC and PI3 kinase"Molecular Cellular Biology. 20. 1956-1969 (2000)
• [文献書誌] Takaki,S.,K.Takatsu,R.M.Perlmutter, et al.: "Control of B cell production by the adaptor protein, Lnk, a negative regulator of tyrosine kinase"Immunity. 13. 599-609 (2000)
• [文献書誌] Kikuchi,Y.,M.Hirano,M.Seto and K.Takatsu: "Identification and characterization of a molecule, BAM11, that associates with the PH-domain of mouse Btk"International Immunology. 12. 1397-1408 (2000)
• [文献書誌] Kouro,T.,S.Takaki,S.Nisitani,M.Hirano,K.Takatsu, et al.: "Bruton's tyrosine kinase(Btk) is required for CD75b-mediated differentiation signal of pro-B to pre-B transition"International Immunology. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] Byoung-gon Moon,M.Katsuki,S.Takaki,K.Takatsu, et al.: "Functional dissection of the cytoplasmic subregions of the IL-5 receptor achain in growth and IgG1 switch recombination of B cells"Immunology. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] Takaki,S.,A.Yamada,R.M.Perlmutter,K.Takatsu, et al.: "Identification and characterization of a transcriptional regulator for the lck proximal promoter"Journal of Biological Chemistry. (印刷中). (2001)