Retがん遺伝子誘発メラノーマの発がん感受性を決定する遺伝子の検索

• 研究課題/領域番号: 12213056
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 鈴木 治彦 名古屋大学, 医学部, 助教授 (90283431)
• 研究分担者: 加藤 昌志 名古屋大学, 医学部, 助教授 (10281073) ; 中島 泉 名古屋大学, 医学部, 教授 (40022826)
• 研究期間 (年度): 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2000年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
• キーワード: Retトランスジェニックマウス / 遺伝子リンケージスタディ / メラノーマ / 十全大補湯 / 細胞障害性T細胞

研究概要

1.メラノーマ発生を規定する遺伝子領域のリンケージスタディによる検索
C57BL/6バックグラウンドのRetトランスジェニックマウス(N3/RET)をBALB/cマウスと交配したマウス(BALB/c×N3/RET)F1をさらにN3/RETマウスに戻し交配して得られたマウス(F1×N3/RET)を解析した。N3/RETマウスはメラノーマを早期に発症する頻度が高いのに対し、(BALB/c×N3/RET)F1マウスはメラノーマの発生頻度が低く発生時期が遅延するが、F1×N3/RETマウスは、両者の中間の発症様式をとる。生後200日におけるメラノーマの発症頻度とBALB/c由来遺伝子とのリンケージリンケージスタディを行った結果、1番染色体上のD1Mit494領域とD1Mit150領域、11番染色体上のD11Mit231領域の3箇所に発症頻度を規定する遺伝子領域が同定され、それぞれをMelm1、Melm2、Melm3と命名した。各領域における最大ロッドスコアは、Melm1が2.5、Melm2が5.4、Melm3が3.7であり、Melm1とMelm2は、より早期(生後70-140日)の発症頻度とも関連した。
2.メラノーマ発生における免疫応答の重要性
Retトランスジェニックマウスに十全大補湯を投与するとメラノーマの発生頻度、発生後の成長速度ともに低下し、生存期間も有意に延長した。十全大補湯には、試験管内培養系ででメラノーマ細胞の増殖を抑制する効果が無く、直接的な腫瘍に対する抑制効果はない。十全大補湯を投与したRetトランスジェニックマウスの腹腔滲出細胞は、マウスメラノーマから樹立したMel-ret細胞に対して細胞障害性を示したが、十全大補湯非投与マウスの腹腔滲出細胞にはそのような作用がなかった。この細胞障害は、腹腔滲出細胞とMel-ret細胞との共培養に十全大補湯を添加することによってさらに増強された。また、腹腔滲出細胞中T細胞分画にMel-ret細胞に対する障害性が存在し、その特異性がB16メラノーマ細胞は障害するがメラノーマ以外の腫瘍細胞には影響を与えないことから、十全大補湯投与マウスでメラノーマ特異的細胞障害性T細胞が誘導されていると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Kato M,Takeda K,Akhand AA,Liu W,Suzuki H,Nakashima I et al.: "Ultraviolet light induces redox reaction-mediated dimerization and superactivation of oncogenic Ret tyrosine kinases."Molecular Biology of the Cell. 11. 93-101 (2000)
• [文献書誌] Dragani TA,Dai Y,Kato M,Suzuki H,Nakashima I et al.: "Mapping of melanoma modifier loci in RET transgenic mice."Japanese Journal of Cancer Research. 91. 1142-1147 (2000)
• [文献書誌] Kato M,Isobe K,Dai Y,Liu W,Takahashi M,Nakashima I.: "Further characterizative of the Sho-saio-to-mediated anti-tumor effect on melanoma developed in RET-transgenic mice."Journal of Investigative Dermatology. 114. 599-601 (2000)
• [文献書誌] Kato M,Akhand AA,Takeda K,Du J,Suzuki H,Nakashima I et al.: "Molecular mechanism of activation and superactivation of Ret tyrosine kinases by ultraviolet light irradiation."Antioxidants & Redox Signaling. 2. 841-849 (2000)
• [文献書誌] Dai Y,Kato M,Takeda K,Akhand AA,Suzuki H,Nakashima I et al.: "T-cell immunity-based inhibitory effects of orally administered herbal medicine Juzen-taiho-to on the growth of primarily developed melanocytic tumors in RET-transgenic mice."Journal of Investigative Dermatology. (In press).