| 研究概要 |
転写因子PEBP2/AML1は白血病に関連する染色体転座の最も高頻度なターゲットとして良く知られている.本研究ではPEBP2の機能異常による発癌の機序を明らかにするために,本因子の機能的中核をなすαサブユニットのRuntドメインに注目して,その遺伝変異を利用したin vitroおよび細胞内機能解析を進め以下の結果を得た.
1.FPD/AML患者で新しく同定されたAML1-Runtドメインの点変異数例について機能解析を行い、これらが単純な半数性機能不全を示すものから強いドミナントネガティブ効果を引き起こすものまで,様々なタイプに分けられることを示した.この機能障害の程度とFPD/AML患者の白血病発症率との間に有意な相関が認められた.
2.AML1ヘテロ欠損マウスの血液前駆細胞の細胞生物学的解析を行い、変異細胞はG-CSFの存在下で正常細胞に比べ幼若な形態を保持したままより高い増殖能を示すこととを見いだした.これにより、AML1半数性不全による白血病化のメカニズムを解明する端緒が開けた。
3.AML1がユビキチン-プロテアゾーム系により速やかに分解されること,および,この分解がAML1と対合するβサブユニットによって強く保護されることを新たに発見した.この分解系はAML1活性の細胞内レベル調節に重要な役割を担うものと考えられる.
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