| 研究課題/領域番号 |
12213083
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| 研究種目 |
特定領域研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 鳥取大学 |
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研究代表者 |
岸本 洋輔 鳥取大学, 医学部, 助教授 (10273905)
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| 研究分担者 |
長谷川 純一 鳥取大学, 医学部, 教授 (60189529)
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| 研究期間 (年度) |
2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
2000年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
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| キーワード | 大腸癌 / 非ステロイド性消炎鎮痛薬 / COX-2 / APC / ACF / ラット / アゾキシメタン / K-ras |
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| 研究概要 |
我々はラット大腸発癌モデルにおける各種遺伝子(APC、β-catenin、K-ras、COX-2、IGF2等)の構造や発現の異常(loss of imprinting(LOI)も含む)を癌発生の種々の段階で明らかにすること、及び、その上で、非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAID)をこの発癌モデルに対して用いた時の遺伝子の変化を調べ、NSAIDの大腸発癌抑制機序を明らかにすることを目的とする。大腸特異的発癌物質azoxymeyhane(AOM)投与後のラット大腸での遺伝子変化は、投与後5週(発癌初期)でK-ras点突然変異がaberrant crypt foci(ACF;大腸前癌病変)の40%にみられ、normal appearing colonic mucosa(n-mu)ではCOX-2発現検出可能例の出現とともにAPC発現の低下傾向がみられた。発癌中〜後期ではβ-cateninの異常蓄積がadvanced ACF段階以降にみられ、さらに癌組織でCOX-2の高発現とAPC発現の低下もみとめられた。癌のK-ras点突然変異はACFのそれより低く20%であった。K-rasは発癌初期に重要な役割をしていると考えられる。さらにAOM投与と同時に非ステロイド性消炎鎮痛薬(スリンダク、エトドラク)の継続投与を開始したところ、5週の段階でACFの発生の抑制と同時にn-muにおけるAPC発現が5〜10倍に、また40週の段階でも2倍に増加しており、NSAIDsのAPC発現増加作用が大腸発癌抑制に関与する可能性が示唆された。なお、このラットモデルでのLOIと大腸発癌の関連については、現在のところ明らかな関連性を示唆する十分なデータは得られていない。この研究を通して大腸癌抑制のkey targetを定め、今後はAOMやNSAIDsの薬物代謝をも考慮し、実際の予防・治療につなげていきたい。
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