相同組換え修復機構の異常と発がん

• 研究課題/領域番号: 12213088
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 宮川 清 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40200133)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 50,700千円 (直接経費: 50,700千円); 2004年度: 9,800千円 (直接経費: 9,800千円); 2003年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円); 2002年度: 11,000千円 (直接経費: 11,000千円); 2001年度: 10,200千円 (直接経費: 10,200千円); 2000年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
• キーワード: 相同組換え / ゲノム不安定性 / DNA修復 / 乳がん / 染色体異常

研究概要

遺伝性乳がん遺伝子BRCAが相同組換え修復において重要な役割を果たすことが明らかにされて以来、発がんにおける相同組換え修復機構の異常の重要性が議論されている。そこでヒト細胞における相同組換え修復の分子機構の解明をおこなった。我々が新規相同組換え遺伝子として単離したRad54Bは生化学的解析によって二本鎖DNA依存性ATP分解酵素活性を有することが明らかとなったが、ヒトにおける欠損細胞の作製によってジーン・ターゲティングに必須であることが判明した。それに対して、Rad51パラログであるXRCC3は姉妹染色分体を介する相同組換え修復に必要とされることが明らかとなった。さらに、XRCC3はDNA再複製を制御することによって染色体倍加を抑制して染色体安定性を保つことが発見された。そして、発がんに関与する遺伝子多型T241Mは正常な相同組換え修復機能を有するにもかかわらず染色体倍加抑制機能に異常をきたし、これが発がんリスクに関与することが示唆された。同様の染色体倍加は修復中間体解消酵素Mus81欠損細胞でも観察された。この表現型の分子機構を検討した結果、DNA損傷に応答してChk2を介するG2チェックポイントが活性化されてCyclin B/Cdc2活性が低下することが原因であることが明らかとなった。このように相同組換え修復機構はDNA複製や細胞周期の調節機構と密接にリンクしていることが証明され、これらのネットワークの異常によって染色体不安定性が誘導されることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Gene trap mutagenesis-based forward genetic approach reveals that the tumor suppressor OVCA1 is a component of the biosynthetic pathway of diphtamide on elongation factor-2 (2005)
  • 著者名/発表者名: Nobukuni, Y.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene trap mutagenesis-based forward genetic approach reveals that the tumor suppressor OVCA1 is a component of the biosynthetic pathway of diphtamide on elongation factor-2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nobukuni, Y.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene trap mutagenesis-based forward genetic approach reveals that the tumor suppressor OVCA1 is a component of the biosynthetic pathway of diphtamide on elongation factor-2 (2005)
  • 著者名/発表者名: Nobukuni, Y.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 10572-10577
• [雑誌論文] Structural basis for octameric ring formation and DNA interaction of the human homologous-pairing protein Dmcl (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinebuchi, T.
  • 雑誌名: Mol.Cell 14 ページ: 363-374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] XRCC3 deficiency results in a defect in recombination and increased endoreduplication in human cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara, T.
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 670-680
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Structural basis for octameric ring formation and DNA interaction of the human homologous-pairing protein Dmc1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinebuchi, T.
  • 雑誌名: Mol.Cell 14 ページ: 363-374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] XRCC3 deficiency results in a defect in recombination and increased endoreduplication in human cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara, T.
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 670-680
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural basis for octameric ring formation and DNA interaction of the human homologous-pairing protein Dmc1 (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinebuchi, T.
  • 雑誌名: Mol.Cell 14 ページ: 363-374
• [雑誌論文] A new system for laser-UVA-microirradiation of living cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Walter, J.
  • 雑誌名: J.Microscopy 209 ページ: 71-75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human Rad54B is a double-stranded DNA-dependent ATPase and has biochemical properties different from its structural homolog in yeast, Tid1/Rdh54 (2002)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 30 ページ: 1346-1353
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A role for RAD54B in homologous recombination in human cells (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 21 ページ: 175-180
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human Rad54B is a double-stranded DNA-dependent ATPase and has biochemical properties different from its structural homolog in yeast, Tid1/Rdh54. (2002)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 30 ページ: 1346-1353
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A role for RAD54B in homologous recombination in human cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 21 ページ: 175-180
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alterations of the double-strand break repair gene MRE11 in cancer (2001)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 61 ページ: 23-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alterations of the double-strand break repair gene MRE11 in cancer. (2001)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 61 ページ: 23-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Deoxycytidyl transferase activity of the human REV1 protein is closely associated with the conserved polymerase domain. (2001)
  • 著者名/発表者名: Masuda, Y.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 276 ページ: 15051-15058
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evidence for RAD51L1/HMGIC fusion in the pathogenesis of uterine leiomyoma. (2001)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 30 ページ: 196-201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel human Rad54 homologue, Rad54B, associates with Rad51. (2000)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 275 ページ: 26316-26321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshihara, T.: "XRCC3 deficiency results in a defect in recombination and increased endoreduplication in human cells"The EMBO journal. 23(3). 670-680 (2004)
• [文献書誌] Ishida, M.: "Mnk1 is required for angiotensin II-induced protein systhesis in vascular smooth muscle cells"Circulation Research. 93(12). 1218-1224 (2003)
• [文献書誌] Walter, J.: "A new system for laser-UVA-microirradiation of living cells"J. Microscopy. (In press).
• [文献書誌] Tanaka, K.: "Human Rad54B is a doluble-stranded DNA-dependent ATPase and has biocbemical properties different from its structural homolog in yeast, Tid1/Rdb54"Nucleic. Acids Res.. 30(6). 1346-1353 (2002)
• [文献書誌] Miyagawa, K.: "A role for RAD54B in homologous recombination in human cells"EMBO J.. 21(1&2). 175-180 (2002)
• [文献書誌] Tsurnga, T.: "Ocular development-associated gene (ODAG), a novel gene highly expressed in ocular development"Gene. 290(1・2). 125-130 (2002)
• [文献書誌] Miyagawa, K.: "A role for RAD54B in homologous recombination in human cells"The EMBO Journal. 21(1-2). 175-180 (2002)
• [文献書誌] Kazo, T.: "Human RAD54B is a double-stranded DNA-dependent ATPase and has biochemical properties different from its structual homologue in yeast, Tidl/Rdh54"Nucleic Acids Research. (In press). (2002)
• [文献書誌] Masuda, Y.: "Deoxycytidyl transferase activity of the human REV1 protein is closely associated with the conserved polymerase domain"The Journal of Biological Chemistry. 276(18). 15051-15058 (2001)
• [文献書誌] Fukuda, T.: "Alterations of the double-strand break repair gene MRE11 in cancer"Cancer Reseach. 61(1). 23-26 (2001)
• [文献書誌] Takahashi, T.: "Evident for RAD51L1/HMGIC fusion in the pathogenesis of uterine leiomyoma"Genes Chromosomes Cancer. 30(2). 196-201 (2001)
• [文献書誌] Masuda,Y.: "Deoxycytidyl transferase activity of the human Rev1 protein is closely associated with the conserved polymerase domain"J.Biol.Chem.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Fukuda,T.: "Alterations of the double-strand break repair gene MRE11 in cancer"Cancer Res.. 61(1). 23-26 (2001)
• [文献書誌] Takahashi,T.: "Evidence for RAD51L1/HMGIC fusion in the pathogenesis of uterine leiomyoma"Genes Chromosomes Cancer. 30(2). 196-201 (2001)
• [文献書誌] Tanaka,K.: "A novel human Rad54 homologue, Rad54B, associates with Rad51"J.Biol.Chem.. 275(34). 26316-26321 (2000)
• [文献書誌] Takahashi,T.: "Mutation analysis of the WT1 gene in secondary leukemia"Leukemia. 14(7). 1316-1317 (2000)