Tollファミリー分子による細菌リポ多糖認識機構解明とそのがん免疫療法への応用

• 研究課題/領域番号: 12213108
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 佐賀医科大学
• 研究代表者: 三宅 健介 佐賀医科大学, 医学部, 助教授 (60229812)
• 研究期間 (年度): 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円); 2000年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
• キーワード: RP105 / MD-1 / MD-2 / Toll-like receptor / LPS

研究概要

グラム陰性菌の膜成分であるリポ多糖(LPS)は病原体由来糖脂質の中でもっとも強力に免疫機構を活性化する。LPSを免疫機構が認識するメカニズムについて我々は解析を進めている。これまで、LPSはToll-like Receptor 4(TLR4)と我々が発見したTLR4会合分子MD-2による複合体TLR4/MD-2によって認識されることを我々は報告している。本年はTLR4/MD-2のプロトタイプであり、我々が発見したRP105/MD-1複合体のLPS認識における役割をノックアウトマウスを作成し、解析することで検討した。RP105ノックアウトマウスにおけるB細胞の産生、分化には異常は認められなかった。B細胞レセプターやCD40を介するシグナルによる活性化にも異常は認められなかったが、LPS刺激による増殖反応と抗体産生反応において低応答性を示した。低応答性のメカニズムを、細胞株を用いて検討したところ、TLR4/MD-2とRP105/MD-1が機能的に協力していることが明らかになった。この結果はLPS認識が複数のTLRおよびその類似分子によって制御されている可能性を初めて示したものである。TLR2によるグラム陽性菌の認識においても、TLR2/TLR1、TLR2/TLR6という複合体を形成することの重要性が報告がされている。
今後はさらにTLR4/MD-2とRP105/MD-1が物理的に会合しているのかどうかという点と、これらの複合体がLPSをどのようにして認識しているのか、LPS認識機構を分子レベルで明らかにしてゆく予定である。

研究成果

• [文献書誌] Hayashi,S.-I.: "The CD9 molecule on stromal cells."Leukemia and Lymphoma. 38. 265-270 (2000)
• [文献書誌] Ogata,H.: "The Toll-like Receptor Protein RP105 Regulates Lipopolysaccharide Signaling in B Cells."J.Exp.Med.. 192. 23-30 (2000)
• [文献書誌] Tabeta,K.: "Toll-like receptors confer responsiveness to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in human gingival fibroblasts."Infect.Immun.. 68. 3731-3735 (2000)
• [文献書誌] Sugawara,S.: "Proteolysis of human monocyte CD14 by cysteine proteinases (gingipains) from Porphyromonas gingivalis leading to lipopolysaccharide hyporesponsiveness."J.Immunol.. 165. 411-418 (2000)
• [文献書誌] Jiang,Q.: "Lipopolysaccharide Induces Physical Proximity Between CD14 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4) Prior to Nuclear Translocation of NF-B."J.Immunol.. 165. 3541-3544 (2000)
• [文献書誌] Thoma-Uszynski,S.: "Activation of Toll-like receptor 2 on human dendritic cells triggers induction of IL-12, but not IL-10."J.Immunol.. 165. 3804-3810 (2000)
• [文献書誌] Tapping.R.I.: "Toll-like receptor 4, but not toll-like receptor 2, is a signaling receptor for Escherichia and Salmonella lipopolysaccharides."J.Immunol.. 165. 5780-5787 (2000)
• [文献書誌] Fukuoka M: "Anti-adhesive function of CD43 130 kDa glycoform expressed in CD4 T lymphocyte clones and in transfectant cell lines."Blood. 96. 4267-4275 (2000)
• [文献書誌] Lien,E.: "A novel synthetic acyclic lipid A-like agonist activates cells via the lipopolysaccharide/Toll-like receptor 4 signaling pathway"J.Biol.Chem.. 276. 1873-1880 (2000)