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がん細胞の酸素・栄養飢餓抵抗性の機構とその進展における役割

研究課題

研究課題/領域番号 12213153
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター)

研究代表者

江角 浩安  国立がんセンター(研究所), 支所長 (70160364)

研究期間 (年度) 2000 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
43,900千円 (直接経費: 43,900千円)
2004年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
2003年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円)
2002年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
2001年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円)
2000年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
キーワードAKT / AMPK / ARK5 / TGF-β / glucose-starvation / hypoxia / invasion / metastasis / 栄養飢餓耐性 / Akt / HNPCC / 大腸がん / 浸潤転移性 / ATM / MT1-MMP / 転移性 / 膵癌 / 腫瘍形成能 / AICAR / p53 / 膵臓がん / 栄養飢餓 / PKB / P13キナーゼ / 耐性
研究概要

臨床的に極度に血流の少ない膵臓がんなどに見られるグルコース、アミノ酸、血清など栄養因子の欠乏に対する耐性、及び低酸素下では多くの細胞でグルコースに対する依存性が低下するという一見矛盾する反応の、生化学的機構と関与する遺伝子とその機能の解明を目的とした。両者のメカニズムにはAMPK、Aktが関与しHIF-1は関与しない事が明らかになった。この二つのシグナル伝達系をつなぐ新しいAMPKの分子を単離した。AMPKの触媒サブユニットのアミノ酸配列にホモロジーの高いcDNAクローンを得、これを発現したところAMPKであることが分かりARK5と名付けた。更にこのcDNA配列からAKTにより燐酸化を受けることが推測されたので、inv itroで活性型AKTと混ぜると燐酸化され更に活性化されることが分かった。またこのcDNAを強制発現すると細胞は栄養飢餓に耐性を獲得し、更にin vitroとin vivoで転移性が促進された。また、MT1-MMPの発現誘導が起こること、ATMを直接燐酸化することが分かった。ARK5はAKTとAMPKの接点であり、少なくともIGF-1によるAKTを通じた浸潤転移能の促進を伝達する分子であることが分かった。臨床材料を用いた検討では、ARK5の発現の強さと、大腸がんと多発性骨髄腫では悪性化に明らかな相関が見られた。一方、低酸素によるグルコース飢餓耐性誘導は大腸がん細胞、DLD-1,HCT-15,WiDrなどでも観察されたがLoVo,HCT-116などHNPCC由来細胞では観察されなかった。HNPCCではTGF-βタイプII受容体(TβRII)が不活化さていること、多くの細胞で低酸素によりTGF-βが誘導されることも報告されている。低酸素によるグルコース飢餓耐性の誘導がTGF-βが引き金になっていると考え、HepG2細胞の培地にTGF-βを添加すると、大気圧中でもグルコース飢餓耐性となった。また、HNPCC由来細胞にTβRIIの発現ヴェクターを導入すると低酸素によるグルコース飢餓耐性が誘導された。この反応は各種の検討からSmad系依存性であることが分かった。

報告書

(6件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (63件)

すべて 2004 2003 2002 2000 その他

すべて 雑誌論文 (32件) 文献書誌 (31件)

  • [雑誌論文] ARK5 Expression in Colorectal Cancer and Its Implications for Tumor Progression.2004

    • 著者名/発表者名
      Kusakai G, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      Am J Pathol 164(3)

      ページ: 987-995

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ARK5 is a Tumor Invasion-Associated Factor Downstream of Akt Signaling.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol 24(8)

      ページ: 3526-3535

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Regulation of Caspase-6 and FLIP by The AMPK Family Member ARK5.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene 23

      ページ: 7067-7075

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ARK5 Expression in Colorectal Cancer and Its Implications for Tumor Progression. Am2004

    • 著者名/発表者名
      Kusakai G., Suzuki A., Ogura T., Miyamoto S., Ochiai A., Kaminishi M., Esumi H.
    • 雑誌名

      J Pathol 164(3)

      ページ: 987-995

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ARK5 is a Tumor Invasion-Associated Factor Downstream of Akt Signaling.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A., Lu J., Kusakai G., Kishimoto A., Ogrua A., Esumi H.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol 24(8)

      ページ: 3526-3535

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Regulation of Caspase-6 and FLIP by The AMPK Family Member ARK5.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A., Kusakai G., Kishimoto A., Shimojo Y., Miyamoto S., Ogura T., Ochiai A., Esumi H.
    • 雑誌名

      Oncogene 23

      ページ: 7067-7075

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ARK5 Expression in Colorectal Cancer and Its Implication s for Tumor Progression.2004

    • 著者名/発表者名
      Kusakai G., Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      Am J Pathol 164(3)

      ページ: 987-995

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] ARK5 is a Tumor Invasion-Associated Factor Downstream of Akt Signaling.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A., Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol 24(8)

      ページ: 3526-3535

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Analysis of Promotor Region of X-Linked pgk-1 Gene Polymorphisms : Evidence for Polyclonality of Adult Mouse Gas2004

    • 著者名/発表者名
      Nomura S., Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      Dig Dis Sci 42(2)

      ページ: 218-223

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Kigamicin D, a novel anticancer agent based on a new anti-austerity strategy targeting cancer cells' tolerance to nutrient starvation.2004

    • 著者名/発表者名
      Lu J., Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Science 85(6)

      ページ: 547-552

    • NAID

      10013723741

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Strong Association of ARK5 with Tumor Invasion and Metastasis.2004

    • 著者名/発表者名
      Kusakai G., Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      J Exp Clin Cancer Res 23(2)

      ページ: 263-268

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Nitric Oxide as an Endogenous Mutagen for Sendai Virus without Antiviral Activity.2004

    • 著者名/発表者名
      Yoshitake J, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      J.Virol 78(16)

      ページ: 8709-8719

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Antitumor Activity of Pyrvinium Pamoate, 6-(Dimethylamino)-2-[2-(2,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)ethenyl]-1-methyl-quinolinium Pamoate Salt, Showing Preferential Cytotoxicity during Glucose Starvatio2004

    • 著者名/発表者名
      Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci 95(8)

      ページ: 685-690

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of Caspase-6 and FLIP by The AMPK Family Member ARK5.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A., Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      Oncogene 23

      ページ: 7067-7075

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] IGF-1 phosphorylatesAMPK-alpha subunit in ATM-dependent and LKB1-independent manner.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A., Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 324

      ページ: 986-992

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular analysis of the TSC1 gene in adenocarcinoma of the lung.2004

    • 著者名/発表者名
      Takamochi K, Esumi H.et al.
    • 雑誌名

      Lung Cancer 46

      ページ: 271-281

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hypoxia induces transcription of 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase-4 gene via hypoxia-inducible factor-1alpha activation.2004

    • 著者名/発表者名
      Minchenko O, Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett 576(1-2)

      ページ: 14-20

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Chemopreventive effect of peroxisome prolifbrators activated receptor gamma on gastric carcinogenesis in mice2004

    • 著者名/発表者名
      Lu J., Esumi H., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification of A Novel Protein Kinase Mediating Akt Survival Signaling to ATM.2003

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 278

      ページ: 48-53

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ARK5 suppresses the cell death induced by nutrient starvation and death receptors via inhibition of caspase 8 activation, but not by chemotherapeutic agents or UV irradiation.2003

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene 22

      ページ: 6177-6182

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of A Novel Protein Kinase Mediating Akt Survival Signaling to ATM. J2003

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A., Kusakai G., Kishimoto A., Lu J., Ogura T., Lavin MF., Esumi H.
    • 雑誌名

      Biol Chem 278

      ページ: 48-53

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ARK5 suppresses the cell death induced by nutrient starvation and death receptors via inhibition of caspase 8 activation, but not by chemotherapeutic agents or UV irradiation.2003

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A., Kusakai G., Kishimoto A., Lu J., Ogura T., Esumi H.
    • 雑誌名

      Oncogene 22

      ページ: 6177-6182

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 5-Amino-4-imidazoecarboxamide Riboside (AICAR) Confers Strong Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP Activated Protein Kinase Dependent Fashion2002

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto K, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 290

      ページ: 263-267

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypoxia and Nitric Oxide Treatment Confer Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP-activated Protein Kinase-dependent Manner.2002

    • 著者名/発表者名
      Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 36

      ページ: 32791-32798

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Critical roles of AMP-activated Protein Kinase in constitutive tolerance of cells to nutrient deprivation and tumor formation.2002

    • 著者名/発表者名
      Kato K, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene 21

      ページ: 6082-6090

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 5-Amino-4-imidazoecarboxamide Riboside (AICAR) Confers Strong Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP Activated Protein Kinase Dependent Fashion.2002

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto K., Kato K., Imamura K., Kishimoto A., Yoshikawa H., Taketani Y., Esumi H.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 290

      ページ: 263-267

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypoxia and Nitric Oxide Treatment Confer Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP-activated Protein Kinase-dependent Manner.2002

    • 著者名/発表者名
      Esumi H., Izuishi K., Kato K., Hashimoto K., Kurashima Y., Kishimoto A., Ogura T., Ozawa T.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 36

      ページ: 32791-32798

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Critical roles of AMP-activated Protein Kinase in constitutive tolerance of cells to nutrient deprivation and tumor formation.2002

    • 著者名/発表者名
      Kato K., Ogura T., Kishimoto A., Minegishi Y., Nakajima N., Miyazaki M., Esumi H.
    • 雑誌名

      Oncogene 21

      ページ: 6082-6090

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Remarkable Tolerance of Tumor Cells to Nutrient Deprivation : Possible New Biochemical Target for Cancer Therapy.2000

    • 著者名/発表者名
      Izuishi K, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res 60(21)

      ページ: 6201-6207

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Remarkable Tolerance of Tumor Cells to Nutrient Deprivation : Possible New Biochemical Target for Cancer Therapy.2000

    • 著者名/発表者名
      Izuishi, K., Kato, K., Ogura, T., Kinoshita, T., Esumi, H.
    • 雑誌名

      Cancer Res 60(21)

      ページ: 6201-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ARK is Transcriptionally Regulated by the Large-MAF Family and Mediates IGF-1-Induced Cell Invasion in Multiple Myeloma; ARK5 is a New Molecular Determinant of Malignant Multiple Myeloma.

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A, Esumi H, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene (In Press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] ARK is Transcriptionally Regulated by the Large-MAF Family and Mediates IGF-1-Induced Cell Invasion in Multiple Myeloma; ARK5 is a New Molecular Determinant of Malignant Multiple Myeloma.

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A., Iida S., Kato-Uranishi M., Tajima E., Zhan R., Hanamura I., Huang Y., Ogura T., Takahashi S., Ueda R., Barlogie B., Shaughnessy J.Jr., Esumi H.
    • 雑誌名

      Oncogene (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato S., Esumi H., et al.: "Immunohistochemical expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in human brain tumors : relationships of iNOS to superoxide dismutase (SOD) proteins (SOD1 and SOD2), Ki-67 antigen (MIB-1) and p53 protein."Acta Neuropathol. 105. 333-340 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura H., Esumi H., et al.: "Reciprocal regulation between nitric oxide and vascular endothelial growth factor in angiogenesis."Acta Biochimica Polonica. 50. 49-59 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Xiong HQ., Esumi H., et al.: "Report of the 16^<th> International Symposium of the Foundation for Promotion of Cancer Research : Recent Advances in Pancreatic Cancer."Jpn J Clin Oncol. 33. 246-253 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki, A., Esumi H, et al.: "ARKS suppresses the cell death induced by nutrient starvation and death receptors via inhibition of caspase 8 activation, but not by chemotherapeutic agents or UV irradiation."Oncogene. 22. 6177-6182 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tatemichi M., Esumi H., et al.: "Inducible nitric oxide synthase activity induced by sodium chloride solution prolongs luminal pH elevation in rat and mouse stomachs."J Gastroenterol Hepatol. 18. 1039-1046 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki A., Esumi H., et al.: "Induction of cell-cell detachment during glucose starvation through F-actin conversion by SNARK, the fourth member of the AMP-activated protein kinase catalytic subunit family."Biochem Biophys Res Commun. 311. 156-161 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tatemichi M., Esumi H., et al.: "Roles of Inducible Nitric Oxide Synthase in the Development and Healing of Experimentally Induced Gastric Ulcers."Int J Exp Pathol. 84. 213-220 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki A., Esumi H., et al.: "ARK5 is the Tumor Invasion-Associated Factor Mediating Akt Signaling."Mol Cell Biol. 24. 3526-3535 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kusakai G., Esumi H., et al.: "ARK5 Expression in Colorectal Cancer and Its Implications for Tumor Progression."Am J Pathol. 164. 987-995 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kusakai G., Esumi H., et al.: "Involvement of ARK5 in Tumor Invasion and Metastasis."Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. (in press).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] HashimotoK, Esumi H., et al.: "5-Amino-4-imidazoecarboxamide Riboside (AICAR) Confers Strong Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP Activated Protein Kinase Dependent Fashion"Biochemical and Biophysical Research Communications. 290. 263-267 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Esumi H., et al.: "Hypoxia and Nitric Oxide Treatment Confer Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP-activated Protein Kinase-dependent Manner"J Biol Chem. 36. 32791-32798 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kato K., Esumi H., et al.: "Critical roles of AMP-activated Protein Kinase in constitutive tolerance of cells to nutrient deprivation and tumor formation"Oncogene. 21. 6082-6090 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kato K., Esumi H., et al.: "Hyperstable U1snRNA complementary to the K-ras transcripts inducec cell death in pancreatic cancer cells"British Journal of Cancer. 87. 898-904 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ishii Y., Esumi H., et al.: "Induction of matrix metalloproteinase gene transcription by nitric oxide and mechanisms of MMP-1 gene induction in human melanoma cell lines"International Journal of Cancer. 103. 161-168 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto K., Esumi. H. et al: "5-Amino-4-imidazoecarboxamide Riboside(AICAR)Confers Strong Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP Activated Protein Kinase Dependent Fashion"Biochem Biophys Res Commun. 290. 263-267 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Imamura K., Esumi H, et al: "Cell Cycle Regulation via p53 Phosphorylation by a 5'-AMP Activated Protein Kinase Activator, 5-Aminomidazole-4-Carboxamide-1-β-_D-Ribofuranoside(AICAR), in a Human Hepatocellular Carcinoma Call Line"Biochem Biophys Res Commun. 287. 562-567 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kawasaki H., Esumi. H. et al: "p53 Gene alteration in atypical epithelial lesions and carcinoma in patients with idiopathic pulmonary fibrosis"Hum Pathol. 32. 1043-1049 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura H., Esumi. H. et al: "Identification of Hypoxia-Inducible Factor-1(HIF-1)Ancillary Sequence and Its Function in Vascular Endothelial Growth Factor Gene Induction by Hypoxia and Nitric Oxide"J Biol Chem. 276. 2292-2298 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Nomura S., Esumi. H. et al: "A novel method for detecting single glandular intestinal metaplasia in the mucosal surface of the fixed stomach using methylene blue"Jpn J Cancer Res. 92. 659-665 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takamochi K., Esumi H. et al: "Loss of heterozygosity on chromosomes 9q and 16p in atypical adenomatous hyperplasia concomitant with adenocarcinoma of the lung"Am J Pathol. 159. 1941-1948 (2001)

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      2001 実績報告書
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  • [文献書誌] Laurent Bermont., Fr d rique Lamielle., Fabrice Lorchel.,Sylvie Fauconnet.,Esumi H.,: "Alessandro Weisz., and G rard L. Adessi Insulin upregulates VEGF and stabilizes its messengers in endmentrial denocarcinoma cells "J.Clin Endocrinol. Metab. (in press).

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2018-03-28  

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