がん患者の抗体を用いた発現クローニング法(SEREX)によるがん抗原の同定

• 研究課題/領域番号: 12213165
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所 (2001-2004); 愛知県がんセンター (2000)
• 研究代表者: 小幡 裕一 独立行政法人理化学研究所, リソース基盤開発部・基盤開発部長(主任研究員待遇) (30177290)
• 研究分担者: 坂本 純一 国立大学法人京都大学, 医学部・疫学研究情報管理学講座, 教授 (70196088) ; 辻村 邦夫 愛知県がんセンター, 腫瘍免疫学部, 主任研究員 (10227407)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 51,400千円 (直接経費: 51,400千円); 2004年度: 10,300千円 (直接経費: 10,300千円); 2003年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円); 2002年度: 11,000千円 (直接経費: 11,000千円); 2001年度: 10,400千円 (直接経費: 10,400千円); 2000年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
• キーワード: 癌 / 癌抗原 / 免疫応答 / 免疫診断 / 免疫治療 / 発現クローニング法 / 自家抗体 / cDNAライブラリー / 抗体 / 免疫療法 / 発現クローニング / cDNA / 胃癌 / 乳癌 / 前立腺癌 / 大腸癌 / SEREX / 固型癌

研究概要

癌患者の免疫系が抗原として認識する癌に発現する分子のリストを作成することを、癌患者が産生する自家抗体で癌細胞由来の発現cDNAライブラリーを検索するSEREX発現クローニング法を用いて試みた。これまで胃癌5症例、前立腺癌3症例、乳癌2症例、大腸癌2症例、悪性軟部腫瘍2症例、肺癌1症例の網羅的検索を行い、700種を越える抗原を同定した。癌患者の免疫系は驚くほど活発であり、癌患者の免疫系が抑制もしくは非応答の状態ではないこと、また認識される多くの抗原は広範囲の組織に発現する変異のない正常蛋白質由来であり、癌の発生は"Danger Signal"として免疫反応を惹起している可能性が示唆された。
同定した抗原から癌の診断・治療に有用である可能性のあるものを選択するために、各々の抗原の発現特異性と抗原に対する免疫反応の癌患者特異性を検討し、これまで胃癌、前立腺癌、乳癌で、各々約20種の抗原を選択した。例えば胃癌ではE-cadherin/Unknown Gene融合蛋白、Hsp60、Unknown Gene YS278、乳癌ではSSX-2、NY-BR-1、Hsp105、また前立腺癌ではHERV-K、NY-BR-1、Fanconi Anemia Group A等を選択した。これらの中で特に免疫治療の格好のターゲットと考えられる有望な抗原は、前立腺癌、Grem cell tumorsに特異的に発現するHERV-Kヒト内在性レトロウイルス蛋白、正常乳腺の分化抗原で乳癌、前立腺癌にも特異的に発現するNY-BR-1、免疫治療の標的として理想的なCT(Cancer-Testis)抗原の一種であるSSX-2であった。これらの抗原に対する抗体産生を指標にした免疫診断法の開発および細胞傷害性T細胞の誘導実験を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Transient strong reduction of PTEN expression by specific RNAi induces loss of adhesion of the cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mise-Omata, S.他
  • 雑誌名: Biochem.Biophy.Res.Commun. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transient strong reduction of PTEN expression by specific RNAi induces loss of adhesion of the cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mise-Omata, S., Obata.Y., Iwase, S., Mise, N., Doi, S.T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophy.Res.Commun. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thymus-leukemia antigen (TL) as a major histocompatibility complex (MHC) class Ib molecule and tumor-specific antigen. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura, K.他
  • 雑誌名: Cancer Sci. 95 ページ: 469-474
  • NAID: 10013723319
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thymus-leukemia antigen (TL) as a major histocompatibility complex (MHC) class lb molecule and tumor-specific antigen. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura, K., Obata.Y., Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 95 ページ: 469-474
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thymus-leukemia antigen (TL) as a major histocompatibility complex (MHC) class lb molecule and tumor-specific antigen. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura, K.他
  • 雑誌名: Cancer Sci. 95 ページ: 469-474
• [雑誌論文] Immunity against mouse thymus-leukemia antigen (TL) protects against development of lymphomas induced by a chemical carcinogen, N-butyl-N- nitrosourea. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura, K.他
  • 雑誌名: Cancer Sci. 95 ページ: 914-919
  • NAID: 10014197932
• [雑誌論文] Individual patient-level and study-level meta-analysis for investigating modifiers of treatment effect. (2004)
  • 著者名/発表者名: Teramukai, S.他
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 34・12 ページ: 717-721
• [雑誌論文] Sialyl lewisa expression as a predictor of the prognosis of colon carcinoma patients in a prospective randomized clinical trial. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsui, T.他
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 34・10 ページ: 588-593
• [雑誌論文] Statistical comparison of random allocation methods in cancer clinical trials. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hagino, A.他
  • 雑誌名: Control Clin Trials. 25・6 ページ: 572-584
• [雑誌論文] A prospective within-patient comparison clinical trial on the effect of parenteral cimetidine or improvement of fluid secretion and electrolyte balance in patients with short bowel syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kato, J.他
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology. 51・60 ページ: 1742-1746
• [雑誌論文] Immunomic analysis of human sarcoma (2003)
  • 著者名/発表者名: Lee, S-Y.他
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci., USA. 100 ページ: 2561-2656
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of cancer/testis (CT) antigens in lung cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tajima, K.他
  • 雑誌名: Lung Cancer 42 ページ: 23-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clonal expansion of double-positive intraepithelial lymphocytes by MHC class I -related chain a expressed in mouse small intestinal epithelium. (2003)
  • 著者名/発表者名: Park, E.J.他
  • 雑誌名: J.Immunol. 171 ページ: 4131-4139
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clonal expansion of double-positive intraepithelial lymphocytes by MHC class I-related chain a expressed in mouse small intestinal epithelium. (2003)
  • 著者名/発表者名: Park, E.J.Takahashi, I., Ikeda, J,.Kawahara, K., Okamoto, T., Kweon, M.-N., Fukuyama, S., Groh, V., Spies, T., Obata.Y., Miyazaki, J.-I., Kiyono, H
  • 雑誌名: J.Immunol. 171 ページ: 4131-4139
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of cancer/testis (CT) antigens in lung cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tajima, K, Obata.Y., Tamaki, H., Yoshida, M., Chen, Y-T., Scanlan, M.J., Old, L.J., Kuwano, H., Takahashi, T., Takahashi, T., Mitsudomi, T.
  • 雑誌名: Lung Cancer 42 ページ: 23-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immunomic analysis of human sarcoma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Lee, S-Y., Obata.Y., Yoshida, M., Stockert, E., Williamson, B., Jungbluth, A.A., Chen, Y-T., Old, L.J., Scanlan, M.J.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci, USA. 100 ページ: 2561-2656
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating B lymphocytes as a potential source of identifying tumor antigen in human lung cancer. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, M.他
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 1751-1756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeted cloning of cytotoxic T cells specific for minor histocompatibility antigens restricted by HLA class I molecules of interest. (2002)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka, Y.他
  • 雑誌名: Transplantation. 74 ページ: 1773-1780
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeted cloning of cytotoxic T cells specific for minor histocompatibility antigens restricted by HLA class I molecules of interest. (2002)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka, Y., Kondo, E., Taji, H., Morishima, Y., Yazaki, M., Obata.Y., Kodera, Y., Riddell, S.R., Takahashi, T.
  • 雑誌名: Transplantation. 74 ページ: 1773-1780
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating B lymphocytes as a potential source of identifying tumor antigen in human lung cancer. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, M., Takenoyama, M., Obata.Y., Sugaya, M., So, T., Hanagiri, T., Sugio, K., Yasumoto K
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 1751-1756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The binding of thymus leukemia (TL) antigen tetramers to normal intestinal intraepithelial lymphocytes and thymocytes. (2001)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura, K.他
  • 雑誌名: J.Immunol. 167 ページ: 759-764
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The binding of thymus leukemia (TL) antigen tetramers to normal intestinal intraepithelial lymphocytes and thymocytes. (2001)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura, K., Obata.Y., Matsudaira, Y., Ozeki, S., Yoshikawa, K., Saga, S., Takahashi, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 167 ページ: 759-764
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SEREX analysis of gastric cancer antigens. (2000)
  • 著者名/発表者名: Obata, Y. 他
  • 雑誌名: Cancer Chemother. Pharmacol. 46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SEREX analysis of gastric cancer antigens. (2000)
  • 著者名/発表者名: Obata.Y., Takahashi, T., Sakamoto, J., Tamaki, H., Tominaga, S., Hamajima, N., Chen, Y.-T., Old, L.J.
  • 雑誌名: Cancer Chemother. Pharmacol. 46 (suppl)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of human tumor antigens by serological expression cloning. In Principles and Practice of the Biologic Therapy of Cancer. (2000)
  • 著者名/発表者名: Chen Y.-T., Scanlan, M.J., Obata.Y., Old, L.J.
  • 雑誌名: Philadelphia ; Lippincott, Williams ＆ Wilkins, Rosenberg S.A., ed.) ページ: 557-570
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transient strong reduction of PTEN expression by specific RNAi induces loss of adhesion of the cells.
  • 著者名/発表者名: Mise-Omata, S.他
  • 雑誌名: Biochem.Biophy.Res.Commun. (in press)
• [図書] Principles and Practice of the Biologic Therapy of Cancer.(Rosenberg S. A., ed.) (2000)
  • 著者名/発表者名: Chen Y.-T. 他
  • 総ページ数: 916
  • 出版者: Philadelphia; Lippincott, Williams ＆ Wilkins
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kuroki, M.他: "Repression of bleomycin-induced pneumopathy by tumor necrosis factor."J.Immunol.. 170. 567-574 (2003)
• [文献書誌] Lee, S-Y.他: "Immunomic analysis of human sarcoma."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 100. 2561-2656 (2003)
• [文献書誌] Saito, S.他: "Generation of cloned calves and transgenic chimeric embryos from bovine embryonic stem-like cells.Biochem."Biophys.Res.Commun.. 309. 104-113 (2003)
• [文献書誌] Tahtis, K.他: "Expression and targeting of human fibroblast activation protein in a human skin/severe combined immunodeficient mouse breast cancer xenoraft model."Mol.Cancer Ther.. 2. 729-737 (2003)
• [文献書誌] Tajima, K.他: "Expression of cancer/testis(CT)antigens in lung cancer."Lung Cancer.. 42. 23-33 (2003)
• [文献書誌] Park, E.J.他: "Clonal expansion of double-positive intraepithelial lymphocytes by MHC class I-related chain a expressed in mouse small intestinal epithelium."J.Immunol.. 171. 4131-4139 (2003)
• [文献書誌] Tsujimura, K.他: "Thymus leukemia antigen(TL)-specific cytotoxic T lymphocytes recognize the α1/α2 domain of TL free from antigenic peptides."J.Immunol.Int.Immunol.. 15. 1319-1326 (2003)
• [文献書誌] Obata, Y.: "Immunogenic gene products in cancer patients"Extended Abstracts for the 32nd International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund. 96-101 (2002)
• [文献書誌] Yasuda, M., 他: "Tumor-infiltrating B lymphocytes as a potential source of identifying tumor antigen in human lung cancer"Cancer Research. 62. 1751-1756 (2002)
• [文献書誌] Kondo, E., 他: "Efficient generation of antigen-specific cytotoxic T cells using retrovirally transduced CD40-activated B cells"The Journal of Immunology. 169. 2164-2171 (2002)
• [文献書誌] Akatsuka, Y., 他: "Efficient cloning and expression of HLA class I cDNA in human B-lymphoblastoid cell lines"Tissue Antigens.. 59. 502-511 (2002)
• [文献書誌] Akatsuka, Y., 他: "Targeted cloning of cytotoxic T cells specific for minor histocompatibility antigens restricted by HLA class I molecules of interest"Transplantation. 74. 1773-1780 (2002)
• [文献書誌] Kaku, H., 他: "NF-kappaB is required for CD38-mediated induction of C(gamma)1 germline transcripts in murine B lymphocytes"Int. Immunol.. 14. 1055-1064 (2002)
• [文献書誌] Saito, S., 他: "Isolation of embryonic stem-like cells from equine blastocysts and their differentiation in vitro"FFBS Letters. 531. 389-396 (2002)
• [文献書誌] Kuroki, M., 他: "Repression of bleomycin-induced pneumopathy by tumor necrosis factor"The Journal of Immunology. 170. 567-574 (2003)
• [文献書誌] Tsujimura, K., Obata, Y., Matsudaira, Y., Ozeki, S., Yoshikawa, K., Saga, S., Takahashi, T: "The binding of thymus leukemia (TL) antigen tetramers to normal intestinal intraepithelial lymphocytes and thymocytes"J. Immunol.. 167. 759-764 (2001)
• [文献書誌] Song, J., Ugai, H., Ogawa, K., Wang, Y., Sarai, A., Obata, Y., Kanazawa, I., Sun, K., Itakura, K., Yokoyama: "K. K. : Two consecutive zinc fingers in Spl and in MAZ are essential for interactions with cis-elements"J. Biol. Chem.. 276. 30429-30434 (2001)
• [文献書誌] Iwata, H., Yamamoto. M., Nemori, R., Mizutani, M., Iwase, T., Miura, S., Obata, Y., Hara, Y., Omoto, Y., Toyama, T., Yamashita, H., Iwase, H., Kobayashi, S.: "Localization of gelatinolytic activity can be detected in breast cancer tissues by film in situ zymography"Breast Cancer. 8. 111-115 (2001)
• [文献書誌] Obata,Y.: "SEREX analysis of gastric cancer antigens."Cancer Chemother.Pharmacol.. 46. S37-S42 (2000)
• [文献書誌] Mizutani,K.: "Murine Delta homologue, mDeltal, expressed on feeder cells controls cellular differentiation."Cell Structure Function. 25. 11-21 (2000)
• [文献書誌] Tsujimura,K.: "The epitope detected by CTL against thymus leukemia (TL) antigen is TAP-independent."Int.Immunol.. 12. 1217-1225 (2000)
• [文献書誌] Hamajima,N.: "No aasociation of the 5' promoter region polymorphism of CYP17 with breast cancer risk in Japan."Jpn.J.Cancer Res.. 91. 880-885 (2000)
• [文献書誌] Iwase,S.: "Comparison of anti-tumor responses against TL positive lymphoma induced by skin grafting and dendritic cell immunization."Microbiol.Immunol.. 44. 609-618 (2000)
• [文献書誌] Ikeda,A.: "p300/CBP-dependent and -independent transcriptional interference between NF-κB RelA and p53."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 272. 375-379 (2000)
• [文献書誌] Natsume,A.: "IFN-β gene therapy induces systemic antitumor immunity against malignant glioma."J.Neurooncol.. 47. 117-124 (2000)
• [文献書誌] Kondo,K.: "A phase II randomized study comparing doxifluridine and 5-fluorouracil as supportive chemotherapy in advanced and recurrent gastric cancer."Oncology Reports.. 7. 485-490 (2000)
• [文献書誌] Inagaki,H.: "Idiopathic portal hypertension associated with systemic lupus erythematosus."J.Gastroenterol.. 35. 235-239 (2000)
• [文献書誌] Matsushima,S.: "Saturation transfer ratio imaging in invasive ductal carcinomas of the breast."Magnetic Reson.Imaging. 18. 379-385 (2000)
• [文献書誌] Chen,Y.-T.: "In Principles and Practice of the Biologic Therapy of Cancer, 3rd Edition"Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia. (2000)