白血病原因遺伝子Evi-1による細胞増殖とアポトーシスの制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 12215030
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (80312320)
• 研究分担者: 細谷 紀子 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 (00396748)
• 研究期間 (年度): 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円); 2000年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
• キーワード: 白血病 / Evi-1 / アポトーシス / JNK

研究概要

Evi-1は2つの領域に分かれた10個のZnフィンガー構造を持つ核内蛋白質をコードし、ヒトでは染色体の3q26上に存在する。Evi-1は正常の造血細胞ではその発現は極めて限られているが、種々の白血病でその活性化が起こることが知られており、造血細胞の悪性化に深く関与する遺伝子と考えられている。ストレスシグナルなどによって引き起こされるアポトーシスは、細胞増殖の制御を考える上で重要な機構である。これらのアポトーシスの誘導には、MAPキナーゼの一つであるc-Jun N-terminal kinase(JNK)が関与することが知られているが、今回われわれは、JNKの機能や活性化に対するEvi-1の影響を解析し、Evi-1が細胞のアポトーシスの制御機構に果たす役割を明らかとした。キナーゼアッセイにてEvi-1は、紫外線、anisomycin、sorbitol、TNF-αなどのストレスシグナルによるJNKの活性化を著明に抑制した。一方、他のMAPキナーゼであるp38やERKの活性は阻害しなかった。Evi-1はJNKと第1Znフィンガー領域を通して結合し、この結合がEvi-1によるJNKの抑制に必須であった。Evi-1はこの領域に依存して、JNKによるFasLの発現誘導や細胞のアポトーシスの誘導を抑制した。以上の結果より、ヒトの白血病の原因となるEvi-1遺伝子産物がJNKに結合し、その活性を阻害することによって、アポトーシスを抑制する機能を持つことが初めて明らかとなった。これらの知見はEvi-1による造血細胞の悪性化の機構を解明する上で、重要な手がかりとなると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Kurokawa M,Mitani K,Yamagata T,Takahashi T,Izutsu K,Ogawa S,Moriguchi T.Nishida E,Yazaki Y.and Hirai H.: "The Evi-1 oncoprotein inhibits c-Jun N-terminal kinase and prevents stress-induced cell death."The EMBO Journal. 19. 2958-2968 (2000)
• [文献書誌] Imai Y,Kurokawa M,Izutsu K,Hangaishi A,Takeuchi K,Maki K,Ogawa S,Chiba S,Mitani K,and Hirai H: "Mutations of the AML1 gene in patients with myelodysplastic syndrome and their functional implications in leukemogenesis."Blood. 96. 3154-3160 (2000)
• [文献書誌] Imai Y,Kurokawa M,Izutsu K,Hangaishi A,Ogawa S,Chiba S,Mitani K,and Hirai H.: "Mutations of the Smad4 gene in acute myelogeneous leukemia and their functional implications in leukemogenesis."Oncogene. 20. 88-96 (2000)
• [文献書誌] Izutsu K,Kurokawa M,Imai Y,Maki K Mitani K,and Hirai H.: "The corepressor CtBP interacts with Evi-1 to repress TGF-β signaling."Blood. (in press).