シグナル伝達機構に基づく細胞の分化と死の制御機構

• 研究課題/領域番号: 12215037
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学 (2002-2004); 東京医科歯科大学 (2000-2001)
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
• 研究分担者: 小川 誠司 東京大学, 大学院・医学系研究科, 寄付講座教員(常勤形態) (60292900) ; 口野 嘉幸 国立がんセンター, 生物物理部, 部長 (60124418)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 83,700千円 (直接経費: 83,700千円); 2004年度: 27,100千円 (直接経費: 27,100千円); 2003年度: 12,600千円 (直接経費: 12,600千円); 2002年度: 12,000千円 (直接経費: 12,000千円); 2001年度: 13,000千円 (直接経費: 13,000千円); 2000年度: 19,000千円 (直接経費: 19,000千円)
• キーワード: ASK1 / ASKファミリー / MAPキナーゼ / アポトーシス / Blimp1 / ストレス / ASK2 / Nef / c-Myc / TAK1

研究概要

本研究計画は、細胞の分化と死のシグナル伝達機構の機能解析に焦点を絞ったものであり、その成果は癌化メカニズムの理解に大きく貢献するものと考えられる。特に細胞の分化ならびに死に関わる細胞内シグナル伝達機構を明らかにすることを目標として設定した。本年度は、ASKファミリー分子群の機能解析を行い、ストレス応答MAPキナーゼ経路と発がんとの関連性の解明を試みた。またB細胞の終末分化に重要な機能を担うと考えられているBlimp1について、造血系におけるBlimp1の条件的欠失マウスの解析、並びにin vitroにおけるBlimp1の細胞周期における機能の解析を行った。ASKファミリー関連としては、新しいメンバーとしてASK3を発見した。ASK2ノックアウトマウスの解析によりASK1に加えてASK2も酸化ストレスならびにカルシウムシグナルによって誘導されるアポトーシスに必要であることが示唆された。さらに、ASKファミリーであるASK1・ASK2ダブルノックアウトマウスの作製、および他のMAPKKK分子とASK1のダブルノックアウトマウスの作製、ASKファミリーノックアウトマウスにおける発がん系の負荷などを行い、他のMAPKKK分子との関係も含めて総合的にASKファミリーの生理的機能ならびに発がん機構との関連性について解析を行った。一方、Blimp1欠失マウスでは約5ヶ月の経過でT細胞の著明な増殖が観察され、Blimp1はp53蛋白の誘導を介した細胞周期の停止に働くこと、また、この際G1停止はRb蛋白に依存性であることが明らかとなった。すなわち、Blimp1は細胞周期の制御を介してT細胞の増殖を制御している可能性が強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Amyloid β induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, H.et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 12 ページ: 19-24
• [雑誌論文] Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K.et al.
  • 雑誌名: EMBO rep. 5 ページ: 161-166
• [雑誌論文] Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin Activates Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Signaling by Suppressing Protein Phosphatase 5 Activity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, S.et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 36490-36496
• [雑誌論文] Survival and apoptosis signals in ER stress : the role of protein kinases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, H.et al.
  • 雑誌名: J.Chem.Neuroanat. 28 ページ: 93-100
• [雑誌論文] Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK-inhibitory peptide. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kaneto, H.et al.
  • 雑誌名: Nat.Med. 10 ページ: 1128-1132
• [雑誌論文] Calcium signaling via voltage-dependent L-type Ca^<2+> channels. (2004)
  • 著者名/発表者名: Naguro, I.et al.
  • 雑誌名: Signal Transduction 4 ページ: 195-205
• [文献書誌] Huang, H.et al.: "Sustained activation of the JNK cascade and rapamycin-induced apoptosis are suppressed by p53/ p21^<Cip1>"Mol.Cell. 11. 1491-1501 (2003)
• [文献書誌] Takeda, K.et al.: "Roles of MAPKKK ASK1 in Stress-Induced Cell Death"Cell Struct Funct.. 28. 23-29 (2003)
• [文献書誌] Cho, S.-G.et al.: "Identification of a novel antiapoptotic protein that antagonizes ASK1 and CAD activities"J.Cell Biol.. 163. 71-81 (2003)
• [文献書誌] Song, S.et al.: "Essential role of E2-25K/Hip-2 in mediating amyloid-beta neurotoxicity"Mol.Cell. 12. 553-563 (2003)
• [文献書誌] Yamaguchi, O.et al.: "Targeted deletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 attenuates left ventricular remodeling"Proc Natl Acad Sci USA.. 100. 15883-15888 (2003)
• [文献書誌] Takeda, K.et al.: "Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation"EMBO rep.. 5. 161-166 (2004)
• [文献書誌] Matsuzawa, A.at al.: "Signal Transduction by Reactive Oxygen and Nitrogen Species : Pathways and Chemical Principles"Forman, H.J., Fukuto, J.and Torres, M.(Kluwer Academic Publishers). 411 (2003)
• [文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice"Antioxidants and Redox Signal. 4. 415-425 (2002)
• [文献書誌] Nishitoh, H. et al.: "ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats"Genes Dev.. 16. 1345-1355 (2002)
• [文献書誌] Matsuura, H. et al.: "Phoshorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.. 277. 40703-40709 (2002)
• [文献書誌] Inoshita, S. et al.: "Phosphorylation and Inactivation of Mcl-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress"J. Biol. Chem.. 277. 43730-43734 (2002)
• [文献書誌] Takeda, K. et al.: "Neuronal p38 MAPK signalling : an emerging regulator of cell fate and function in the nervous system"Genes Cells. 7. 1099-1111 (2002)
• [文献書誌] Kuranaga, E. et al.: "Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila"Nat. Cell Biol.. 4. 705-710 (2002)
• [文献書誌] Geleziunas, R. et al.: "HIV-1 nef inhibits ASK1-dependent death signalingproviding a potential mechanism for protecting the infected host cell"Nature. 410. 834-838 (2001)
• [文献書誌] Morita, K. et al.: "Negative feedback regulation of ASK1 by protein phophatase 5 (PP5) in response to oxidative stress"EMBO J.. 20. 6028-6036 (2001)
• [文献書誌] Tobiume, K. et al.: "ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis"EMBO reports. 2. 222-228 (2001)
• [文献書誌] Sawada, Y. et al.: "Rap1 is involved in cell stretching modulation of p38 but not ERK or JNK MAP kinase"J.Cell Sci.. 114. 1221-1227 (2001)
• [文献書誌] Sayama, K. et al.: "Apoptosis signal regulating kinase 1 (ASK1) is an intracellular inducer of keratinocyte differentiation"J.Biol.Chem.. 276. 999-1004 (2001)
• [文献書誌] Cho, S.-G.et al.: "Glutathione s-transferase mu modulates the stress-activated signals by suppressing apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)"J.Blot.Chem.. 276. 12749-12755 (2001)
• [文献書誌] Mochida,Y.: "ASK1 inhibits IL-1-induced NF-kB activity through disruption of TRAF6- TAK1 interaction."J.Biol.Chem.. 275. 32747-32752 (2000)
• [文献書誌] Sayama,K.: "Apoptosis signal regulating kinase 1 (ASK1) is an intracellular inducer of keratinocyte differentiation."J.Biol.Chem.. 276. 999-1004 (2001)
• [文献書誌] Sawada,Y.: "Rap1 is Involved in Cell Stretching Modulation of p38 but not ERK or JNK MAP Kinase."J.Cell Sci. 114. 1221-1227 (2001)
• [文献書誌] Geleziunas,R.: "HIV-1 nef inhibits ASK1-dependent death signaling : A potential mechanism for protecting the virally infected host cell."Nature. (in press). (2001)
• [文献書誌] Cho,S.-G.,: "Glutathione s-transferase mu modulates the stress-activated signals by suppressing apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)."J.Biol.Chem.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Tobiume,K.: "ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis."EMBO reports. 2. 222-228 (2001)