受容体からの分化と腫瘍化のシグナル

• 研究課題/領域番号: 12215080
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
• 研究分担者: 仲野 徹 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00172370) ; 松村 到 大阪大学, 医学研究科, 助手 (00294083) ; 池田 弘和 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10311755)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 105,000千円 (直接経費: 105,000千円); 2004年度: 38,000千円 (直接経費: 38,000千円); 2003年度: 21,000千円 (直接経費: 21,000千円); 2002年度: 17,000千円 (直接経費: 17,000千円); 2001年度: 17,000千円 (直接経費: 17,000千円); 2000年度: 12,000千円 (直接経費: 12,000千円)
• キーワード: サイトカイン / アポトーシス / 造血幹細胞 / 転写因子 / 増幅 / 自己複製 / 細胞周期 / 造血器腫瘍 / 受容体 / 増殖 / 造血 / シグナル伝達 / 腫瘍 / Anamorsin / 分化

研究概要

サイトカイン受容体下流に存在する新規抗アポトージス分子Anamorsin(AM)についての解析を行った。AM欠損マウスは胎生致死で、肝臓、脾臓の造血組織が萎縮し、著明な貧血を呈した。AM欠損胎児肝において、造血幹/前駆細胞や未熟赤芽球分画の絶対数は減少していなかったが、分化に伴い造血細胞のアポトーシス亢進により、二次造血が障害され造血不全をきたすと考えられた。造血器腫瘍細胞におけるAMの発現について、組織レベルでの蛋白発現を調べると、白血病やリンパ腫の一部に高発現していることが明らかとなった。
また、NotchやHOXB4は造血幹細胞の増幅に関与していることが知られている。Notch 1やHOXB4によりc-mycの転写の亢進が認められ発現が誘導されたことから、c-mycを造血幹細胞に導入し造血幹細胞への効果を検討した。c-mycにより造血幹細胞のコロニー形成能が増加し、放射線照射マウスに移植すると造血再構築能が上昇していた。また、造血幹細胞の自己複製過程においてPBX1はHOXB4の活性を負に制御している。そこで、内因性のHOX/PBX1複合体の活性を変化させ得るPBX1との結合領域部分のHOXタンパクのdecoyペプチドを設計、合成し、ヒト臍帯血造血幹細胞に導入し造血幹細胞の自己複製能や多分化能に及ぼす影響について検討を行なった。その結果、HOXタンパクのdecoyペプチドは、細胞周期制御因子の発現調節を介して造血幹細胞の自己複製を亢進させた。

研究成果

• [雑誌論文] Notch signals inhibit the development of erythroid/megakaryocytic cells by suppressing GATA-1 activity through the induction of HES1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishiko E, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280(6) ページ: 4929-4939
• [雑誌論文] Distinct role for c-kit receptor tyrosine kinase and SgIGSF adhesion molecule in attachment of mast cells to fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koma, Y, et al.
  • 雑誌名: Lab. Invest. 85(3) ページ: 426-435
• [雑誌論文] GATA transcription factors inhibit cytokine-dependent growth and survival of a hematopoietic cell line through the inhibition of STAT3 activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ezoe S, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (In press)
• [雑誌論文] Identification of a cytokine-induced anti-apoptotic molecule Anamorsin essential for definitive hematopoiesis (2004)
  • 著者名/発表者名: Shibayama, H., et al.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 199(4) ページ: 581-592
• [雑誌論文] Roles of c-myc in self-renewal of hematopoietic stein cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoh, Y., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279(24) ページ: 24986-24993
• [雑誌論文] NF κB family proteins participate in multiple steps of hematopoiesis through elimination of reactive oxygen species. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakata S, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279(53) ページ: 55578-55586
• [文献書誌] Hashimoto, K., et al.: "Necessity of tyrosine 719 and phosphatidylinositol 3'-kinase-mediated signal pathway in constitutive activation and oncogenic potential of c-kit receptor tyrosine kinase with the D814V mutation."Blood. 101(3). 1094-1102 (2003)
• [文献書誌] Kawasaki, A., et al.: "Opposing effects of PML and PML/RAR α on STAT3 activities."Blood. 101(9). 3668-3673 (2003)
• [文献書誌] Kataoka, Y., et al.: "Reciprocal inhibition between MyoD and STAT3 in the regulation of growth and differentiation of myoblasts."J.Biol.Chem.. 278(45). 44178-44184 (2003)
• [文献書誌] Mizuki M, et al.: "Oncogenic receptor tyrosine kinase in leukemia."Cell Mol Biol. 49(6). 907-922 (2003)
• [文献書誌] Matsumura, I., et al.: "E2F1 and c-Myc in cell growth and death."Cell Cycle. 2(4). 333-338 (2003)
• [文献書誌] Shibayama, H., et al.: "Identification of a cytokine-induced anti-apoptotic molecule Anamorsin essential for definitive hematopoiesis."J.Exp.Med.. 199(4). 581-592 (2004)
• [文献書誌] Sonoyama, J., et al.: "Functional cooperation among Ras, STAT5, and PI3-K is required for full oncogenic activities of BCR/ABL in K562 cells"J.Biol.Chem.. 277(10). 8076-8082 (2002)
• [文献書誌] Nishimura, J-I., et al.: "Long-term support of human hematopoiesis by a single stem cell clone in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria"Blood. 99(8). 2748-2751 (2002)
• [文献書誌] Ueda, S., et al.: "Critical roles of c-kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis"Blood. 99(9). 3342-3349 (2002)
• [文献書誌] Tanaka, H., et al.: "E2F-1 and c-Myc potentiate apoptosis through inhibition of NFkB activity that facilitates MnSOD-mediated ROS elimination"Mol.Cell. 9(5). 1017-1029 (2002)
• [文献書誌] Ezoe, S., et al.: "GATA-2/estrogen receptor chimera regulates cytokine-dependent growth of hematopoietic cells through accumulation of p21WAF1 and p27Kip1 proteins"Blood. 100(10). 3512-3520 (2002)
• [文献書誌] Hashimoto, K., et al.: "Necessity of tyrosine 719 and phosphatidylinositol 3'-kinase-mediated signal pathway in constitutive activation and oncogenic potential of c-kit receptor tyrosine kinase with the D814V mutation"Blood. 101(3). 1094-1102 (2003)
• [文献書誌] Nishimura, J., et al.: "Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Related Disorders"Springer-Verlag. 235-246 (2003)
• [文献書誌] Kawasaki, A., et al.: "Down-regulation of an AIM-1 kinase couples with megakaryocytic polyploidization of human hematopoietic cells"J.Cell Biol.. 152(2). 275-287 (2001)
• [文献書誌] Nishimura, J-I., et al.: "Efficient retrovirus-mediated PIG-A gene transfer and stable restoration of GPI-anchored expression in cells with the PNH phenotype"Blood. 97(10). 3004-3010 (2001)
• [文献書誌] Ueda, S., et al.: "Critical roles of c-kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis"Blood. (in press).
• [文献書誌] Nishimura, J-I., et al.: "Long-term support of human hematopoiesis by a single stem cell clone in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria"Blood. (in press).
• [文献書誌] Sonoyama, J., et al.: "Functional cooperation among Ras, STAT5, and PI3-K is required for full oncogenic activities of BCR/ABL in K562 cells"J.Biol.Chem.. (in press).
• [文献書誌] Matumura, I., Kanakura, Y.: "Molecular control of megakaryocytopoiesis and thrombopoiesis"Int.J.Hematol. (in press).
• [文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Increased D-type cyclin expression together with decreased cdc2 activity confers megakaryocytic differentiation of a human thrombopoietin-dependent hematopoietic cell line."J.Biol.Chem.. 275(8). 5553-5559 (2000)
• [文献書誌] Tanaka,H., et al.: "GATA-1 blocks interleukin-6 induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustaine expression of cyclin D1 and bcl-2 in a murine myeloid cell line M1."Blood. 95(4). 1264-1273 (2000)
• [文献書誌] Daino,H., et al..: "Induction of apoptosis by extracellular ubiquitin in human hematopoietic cells : possible involvement of Stat3 degradation by proteasome pathway"Blood. 95(8). 2577-2585 (2000)
• [文献書誌] Odajima,J., et al.: "Full oncogenic activities of v-Src are mediated by cooperation of multiple signaling pathways ; ras as an essential mediator for cell survival."J.Biol.Chem.. 275(31). 24096-24105 (2000)
• [文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Biological significance of GATA-1 activities in ras-mediated megakaryocytic differentiation of hematopoietic cell lines."Blood. 96(7). 2440-2450 (2000)
• [文献書誌] Kawasaki,A., et al.: "Down-regulation of an AIM-1 kinase couples with megakaryocytic polyploidization of human hematopoietic cells."J.Cell Biol.. 152(2). 275-287 (2001)