炎症とがん:転写因子NF-κBによる抗アポトーシス機構と発がん促進作用

• 研究課題/領域番号: 12215128
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 岡本 尚 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (40146600)
• 研究分担者: 手塚 俊文 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (70322360) ; 河邊 拓己 名古屋市立大学, 医学部, 助教授 (30224843)
• 研究期間 (年度): 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2000年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
• キーワード: 発がん / NF-κB / コンプレッサー / TFIID / 53BP2 / 転写 / RelA / アポトーシス

研究概要

NF-κBは発がんとがんの進展に重要な役割を演じる転写因子である。我々はその主要なサブユニットであるp65(RelA)と結合する因子の包括的遺伝子スクリーニングを酵母two-hybrid screening法を用いて同定し、これらのNF-κBの生物機能の分子論的解析を進めた。その結果、今年度はp65の転写活性化ドメインに結合する因子として新たに転写コレプレッサー蛋白AES/TLE(Groucho related genes)とFUS/TLSを同定した。FUS/TLSはAES/TLEによる転写抑制を解除し、また逆にAES/TLEはFUS/TLSによるNF-κBによる転写の活性化を抑えた。FUS/TLSはTAFII蛋白のひとつと考えられており転写基本因子TFIIDの一部を構成することから、AES/TLEによるコレプレッサー作用はNF-κBの転写活性化に関わる特定のTFIIDのリクルートを排除するためと考えられた。また、p65中央部分に結合する因子として同定した53BP2のアポトーシス誘導作用とそのがん細胞株での発現の意義を明らかにし、NF-κBのアポトーシス抑制機構には遺伝子発現を必要としない経路があることを確かめた。今回我々が明らかにしたNF-κB相互作用因子の同定によるNF-κBの生物機能の解明はがん治療の標的をよりピンポイントするために有用と考えられた。今後は、NF-κBを中心とする相互作用因子の同定をさらに進めるとともに、これらの分子間相互作用の全体像を解明していき、NF-κBによる発がんとがん進展のメカニズムとその弱点を明らかにし、新たながん治療開発の基礎を確立したいと考えている。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki,M.: "The role of p38 mitogen-activated protein kinase in IL-6 and IL-8 production from the TNF-α or IL-1β stimulated rheumatoid synovial fibroblasts."FEBS Lett.. 465 . 23-27 (2000)
• [文献書誌] Mori,T: "Aberrant overxpressin of 53BP2 mRNA in lung cancer cell lines."FEBS Lett.. 465. 124-128 (2000)
• [文献書誌] Tetsuka,T.: "Inhibition of nuclear facter-κB-mediated transcription by association with the amino-terminal rnhancer of split (AES). a groucho-related protein lacking WD40 tepeats."J.Biol.Chem.. 275. 4383-4390 (2000)
• [文献書誌] Kameoka,M.: "Evidence for Regulation of NF-κB by Poly (ADP-ribose) Polymerase."Biochem.J.. 346. 641-649 (2000)
• [文献書誌] Kajino,S.: "Evidence that de novo protein synthesis is dispensable for anti-apoptotic effects of NF-κB."Oncogene. 19. 2233-2239 (2000)
• [文献書誌] Kanazawa,S.: "Tat competes with C II TA for the binding to P-TEFb and blocks the exprression of MHC class II genes in HIV infection."Immunity. 12. 61-70 (2000)
• [文献書誌] Okamoto,H.: "HIV-1 replication is inhibited by a pseudo-substrate peptide that blocks Tat transactivation."Virology. 270. 337-344 (2000)
• [文献書誌] Kobayashi,K.: "Prevention of cancer metastasis by cimetidine through blocking the expression of E-selectin on endothelial cells."Cancer Res.. 60. 3978-3984 (2000)
• [文献書誌] Okamoto,H.: "Inhibition of the RNA-dependent tansactivation and replication of human immunodeficiency virus type 1 by a fluoroquinoline derivative K-37."Virology. 272. 402-408 (2000)
• [文献書誌] Nagaya,T.: "A potential role of activated NF-κB in the pathogenesis of euthyroid sick syndrome."J.Clin Invest.. 106. 393-402 (2000)
• [文献書誌] Okamoto,H: "Reciprocal modulation of transcriptional activities between HIV-1 Tat and MHC class II transactivator C II TA. Biochem."Biophys.Res.Commun.. 279. 494-499 (2000)
• [文献書誌] Uranishi,H.: "Involvement of the pro-oncoprotein TLS (Translocated in liposarcoma) in nuclear factor - κB p65-mediated transcription as a coactivator."J.B.C.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Senoo,M: "Transcriptional dysregulation of the p/3L/p63/p51/p40/KET gene, which encodes both the tumor suppressor protein p51 and its dominant-negative form p73L, in human skin cancers."Br.J.Cancer. (in press).
• [文献書誌] Okamoto,T.: "Role of thioredoxin in the redox regulation of gene expression in inflammatory diseases."Birkhauser Verlag Basel. 13 (2000)