| 研究課題/領域番号 |
12215131
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| 研究種目 |
特定領域研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 大阪市立大学 |
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研究代表者 |
中嶋 弘一 大阪市立大学, 医学部, 教授 (00227787)
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| 研究期間 (年度) |
2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
2000年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
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| キーワード | STAT3 / pYXXQモチーフ / リン酸化 / H7-感受性キナーゼ群 / 転写開始 / 転写伸長 |
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| 研究概要 |
細胞外シグナルを直接核に伝達するJAK/STAT伝達系は、細胞増殖分化、がん化の決定に重要であり、なかでもSTAT3の持続的活性化はサイトカインばかりかv-srcなどによるがん化にも必須である。IL-6,EGFやv-srcによりSTAT3はTyr705のチロシンリン酸化だけでなく、C末Ser727のリン酸化をうける。IL-6シグナルにおいては少なくとも2種類のキナーゼ系がSTAT3の転写活性を増強するSer727のリン酸化を招くこと、これらキナーゼ系は一つは比較的高濃度IL-6刺激の際に活性化されるPD98059感受性の伝達系であり、もう一つはgp130のpYXXQモチーフ由来のH7感受性キナーゼ系であり、とくに後者が生理的に重要であることを示して来た。このpYXXQ由来H7感受性キナーゼ系はSTAT3の他にも核内の複数の基質をリン酸化することを見い出した。さらにSTAT3が転写開始反応、転写伸長反応いずれにも働くこと、Ser727リン酸化を抑制するよりも低濃度のH7がSTAT3による転写を転写開始でなく転写伸長反応レベルで阻害することを見い出した。これらのことはIL-6-STAT3による転写活性化には、H7に対する感受性の異なる複数のH感受性キナーゼが複数のレベルで作用していることを示している。STAT3キナーゼ、核内で作用するH7感受性キナーゼ、それら核内標的分子群同定に向けて進めつつある。また遺伝子導入法を用いないで癌細胞増殖制御する系としてTat-TD付加型蛋白投与による増殖抑制法を検討しつつある。IL-6刺激により増殖が停止しマクロファージへと分化するM1細胞において持続的に発現が増強するtis11/TTPをTat-TD付加蛋白として導入すると細胞増殖停止、アポトーシスを誘導することを見い出した。癌抑制への応用は検討課題となった。
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