| 研究課題/領域番号 |
12215139
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| 研究種目 |
特定領域研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
稲葉 俊哉 自治医科大学, 医学部, 講師 (60281292)
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| 研究期間 (年度) |
2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
2000年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
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| キーワード | アポトーシス / 慢性骨髄性白血病 / Bcr-Abl / STI571 / Bim |
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| 研究概要 |
造血前駆細胞の生存維持システムの機能異常は白血病の発症に直接・間接に関与するという立場から、われわれは白血病発症の分子メカニズムを検討している。当研究費では特にBcl-2スーパーファミリーに属するBimに焦点を当てた。BimはBH3ドメインのみを有してアポトーシス抑制的なBcl-2ファミリーメンバーの機能を阻害する、BH3細胞死誘導因子のメンバーであり、サイトカインによってその発現が抑制されることがわれわれの研究の結果明らかになっている。また、Bim欠損マウスは慢性骨髄性白血病(CML)様の骨髄像および末梢血液像を示すことから、われわれはBimのCML発症に対する関与を検討した。これまでのわれわれの検討からBimはサイトカイン受容体から、古典的なRas/Raf/MAPKを経る経路と、Ras/PI3-K/mTORを介した経路の双方の経路によって独立してシグナルが転写調節システムに伝えられ、発現が制御されていることが明らかになっている。Bcr-Ablは造血細胞内で強制発現させると、Bimの発現をmRNAレベルでほぼ完全に抑制した。またヒトCMLの急性転化由来細胞株では、de novoのALLやAMLに比べてBimの発現が有意に抑制されていた。さらにこれらの細胞に対し、Abl特異的チロシンキナーゼ阻害剤STI571を用いてアポトーシスを誘導したところ、Bimの発現誘導が認められた。さらにわれわれはCMLを必発するBcr-Ablトランスジェニックマウスの幼弱な造血前駆細胞でBimの発現が抑制されていることを見出した。このような結果からBcr-AblによるBimの発現抑制がCMLの発症に関与している可能性が示された。
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