がんの新規ゲノム異常の探索と多項目遺伝情報によるがんの個性診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 12217045
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
• 研究分担者: 井本 逸勢 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (30258610) ; 安居 幸一郎 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (30323695)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 62,000千円 (直接経費: 62,000千円); 2004年度: 13,700千円 (直接経費: 13,700千円); 2003年度: 12,300千円 (直接経費: 12,300千円); 2002年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 2001年度: 14,000千円 (直接経費: 14,000千円); 2000年度: 12,000千円 (直接経費: 12,000千円)
• キーワード: がん / 微細ゲノム構造異常 / がん遺伝子 / 遺伝子増幅 / がん抑制遺伝子 / CGHアレイ / 網羅的 / メチル化 / 癌 / 染色体 / ゲノム / 遺伝子 / 個性診断 / マイクロアレイ / CGH / 癌関連遺伝子 / アポトーシスインヒビター / 腫瘍 / ゲノム異常 / 癌関連遺伝 / 遺伝子診断 / マイクロアイレ

研究概要

ポストシーケンスの癌研究において、基礎研究で得られた成果を基盤に実地臨床への応用が可能となる新しい診断、治療、予防法の開発に多大な期待が寄せられている.今回の研究では、各種の癌細胞において、網羅的ゲノム一次構造異常解析、エピジェネチック遺伝子制御機構、体系的遺伝子発現などの統合的な癌ゲノム解析を推進し、癌の個別化医療の実現に資する成果を目的に研究を行った.その結果、(1)種々の病型において900例以上の癌のCGH解析を行い、この結果を"CGH databsase"として公開した(http://www.cghtmd.jp/cghdatabase/index.html).(2)総数7099個のBACクローンを配置した5種類の高精度ゲノムDNAアレイを作製した.(3)CGHアレイにより検出した新規の増幅、ホモ欠失領域より新しい癌関連遺伝子候補を見出した.(4)ゲノムDNAアレイをプラットフォームにメチル化DNAの探索法(BAC array-based MAC ; BAMCA法)やクロマチン免疫沈降法(ChIP-on-chip法)の応用法を確立した.(5)小児急性リンパ性白血病のt(1;19)転座より新規の切断点融合遺伝子MEF2D/DAZAP1を同定した.
さらに、具体的な固形腫瘍の癌関連遺伝子探索の成果は以下である.食道扁平上皮癌(ESC)細胞株の癌抑制遺伝子LRP1B遺伝子(2q22.1)を同定した(Cancer Res. 2004).肺非小細胞癌(SCLC)の5p13増幅の標的としてSKP2を特定し、その機能亢進が遊走能、浸潤能に関与することを明らかにした(Am J Pathol. 2004).さらに、NSCLCで検出した新規ホモ欠失領域から、肺癌抑制遺伝子DBC1を同定した(Hum Molec Genet. in press).胃癌細胞株32例のCGHアレイ解析を行った.新規増幅をCDK6(7q21.2)に検出した(Cancer Sci. 2005).さらに、新規ホモ欠失領域を検出し標的癌抑制遺伝子候補のMCG22(仮称)を同定した(投稿中).その他に、多発性骨髄腫の1q21増幅の標的PDZK1と薬剤耐性獲得(Am J Pathol. 2004)、各種抗癌剤の薬剤耐性獲得メカニズムと特定ゲノム構造異常の解析(Cancer Res. 2004)などの成果を得た.

研究成果

• [雑誌論文] Alteration in copy numbers of genes as a mechanism for acquired drug resistance (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Inazawa J et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 1403-1410
• [雑誌論文] Frequent silencing of low density lipoprotein receptor-related protein 1B(LRP1B) expression by genetic and epigenetic mechanisms in esophageal squamous-cell carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Sonoda I, Inazawa J et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 741-747
• [雑誌論文] Skp2 Overexpression is a p27Kip1-independent poor prognosticator in patients with biliary tract cancers (2004)
  • 著者名/発表者名: Sanada T, Inazawa J et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 95 ページ: 969-976
• [雑誌論文] Comparative genomic hybridization (CGH) arrays pave the way for identification of novel cancer-related genes (2004)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 95 ページ: 559-563
• [雑誌論文] Amplification and Overexpression of SKP2 Are Associated with Metastasis of Non-Small-Cell Lung Cancers to Lymph Nodes (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Inazawa J et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 165 ページ: 175-180
• [雑誌論文] Overexpression of PDZK1 within the 1q12-q22 Amplicon Is Likely To Be Associated with Drug-Resistance Phenotype in Multiple Myeloma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inoue J, Inazawa J et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 165 ページ: 71-81
• [図書] 学術月報 (2004)
  • 著者名/発表者名: 稲澤 譲治
  • 総ページ数: 88
  • 出版者: 独立行政法人日本学術振興会
• [産業財産権] 薬剤耐性を獲得した癌細胞の検出方法 (2004)
  • 発明者名: 稲澤 譲治, 安居 幸一郎
  • 出願年月日: 2004-02-04
• [文献書誌] Yasui K, Inazawa J et al.: "Alteration in Copy-Numbers of Genes as a Mechanism for Acquired Drug Resistance"Cancer Research. 64. 1403-1410 (2004)
• [文献書誌] Hirasawa A, Inazawa J et al.: "Relationship between Prognostic Factors and the Biological Mechanisms Accounting for Genetic Instability in Endometrial Adenocarcinoma of the Uterus"Clinical Cancer Research. 15. 5675-5682 (2003)
• [文献書誌] Okamoto H, Inazawa J et al.: "PTK2 and EIF3S3 Genes May be Amplification Targets at 8q23-q24 and Are Associated with Large Hepatocellular Carcin"Hepatology. 38. 1242-1249 (2003)
• [文献書誌] Imoto I, Inazawa J et al.: "Identification of ZASC1 Encoding a Kruppel-like Zinc Finger Protein as a Novel Target for 3q26 Amplification in Esophageal Squamous Cell Carcinomas"Cancer Research. 63. 5691-5696 (2003)
• [文献書誌] Yokoi S, Inazawa J et al.: "TERC Identified as a probable target within the 3q26 amplicon that is detected frequently in non-small cell lung cancers"Clinical Cancer Research. 15. 4705-1713 (2003)
• [文献書誌] Hirasawa A, Inazawa J et al.: "Association of 17q21-q24 Gain in Ovarian Clear Cell Adenocarcinomas with Poor Prognosis and Identification of PPM1D and APPBP2 as Likely Amplification Targets"Clinical Cancer Research. 9. 1995-2004 (2003)
• [文献書誌] 稲澤譲治: "生命科学"東京化学同人. 228 (2004)
• [文献書誌] Imoto I, Tsuda H, Inazawa J, et al.: "Expression of cIAP1, a target for 11q22 amplification, Correlates with Resistance of Cervical Cancers to Radiotherapy"Cancer Research. 62・17. 4860-4866 (2002)
• [文献書誌] Saito-Ohara F, Imoto I, Inazawa J, et al.: "PPM1D is a potential Target for 17q Gain in Neuroblastoma"Cancer Research. (印刷中). (2003)
• [文献書誌] Yokoi S, Yasui K, Inazawa J, et al.: "A novel target gene, SKP2, within the amplicon that is frequently detected in small cell lung cancers"American Journal of Pathology. 161・1. 207-216 (2002)
• [文献書誌] Saito-Ohara F, Fukuda Y, Inazawa J, et al.: "The Xq22 inversion breakpoint interrupted a novel Ras-like GTPase gene in a DMD patient with profound mental retardation"American Journal of Human Genetics. 71・3. 637-645 (2002)
• [文献書誌] Okamoto R, Inazawa J, et al.: "Damaged epithelia regenerated by bone marrow #150 ; derived cells in the human gastrointestinal tract"Nature Medicine. 8・9. 1011-1017 (2002)
• [文献書誌] Li QL, Ito K, Inazawa J, et al.: "Causal relationship between the loss of RUNX3 expression and gastric cancer"Cell. 109・1. 113-124 (2002)
• [文献書誌] Nakakuki K., et al.: "Novel targets for the 18p11.3 amplification frequently observed in esophageal squamous cell carcinomas"Carcinogenesis. 23・1. 19-24 (2002)
• [文献書誌] Imoto I., et al.: "Identification of cIAP1 as a candidate target gene within an amplicon at 11q22 in esophageal squamous cell carcinomas"Cancer Res.. 61・18. 6629-6634 (2001)
• [文献書誌] Yasui K., et al.: "Identification of target genes within an amplicon at 14q12-q13 in esophageal squamous cell carcinoma"Gene Chromosom Cancer. 32・2. 112-118 (2001)
• [文献書誌] Imoto I., et al.: "Identification and characterization of human PKNOX2, a novel homeobox-containing gene"Biochem.Biophys.Res.Commun. 287・1. 270-276 (2001)
• [文献書誌] Imoto I., et al.: "SNOis a probable target for gene amplification at 3q26 in squamous-cell carcinomas o the esophagus"Biochem.Biophys.Res.Commun. 286・3. 559-565 (2001)
• [文献書誌] Watanabe T., et al.: "Human arylhydrocarbon receptor repressor (AHRR) gene : genomic structure and analysis of polymorphism in endometriosis"J.Hum.Genet. 46・6. 342-346 (2001)
• [文献書誌] Yang Z-Q,Inazawa J. et al.: "A novel amplicon haboring NFIB proximal to GASC1 at 9p23-24 in squamous cell carcinoma of the esophagus."Jpn J Cancer Res. (in press). (2001)
• [文献書誌] Watanabe T,\ Inazawa J. et al.: "A Novel Amplification at 17q21-23 in Ovarian Cancer Cell Lines Detected by Comparative Genomic Hybridization."Gynecol Oncol. (in press). (2001)
• [文献書誌] Pimkhaokham A,Inazawa J. et al.: "Nonrandom Chromosomal Imbalances in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cell Lines : Possible Involvement of the ATF3 and CENPF Genes in the 1q32 Amplicon."Jpn J Cancer Res. 91. 1126-1133 (2000)
• [文献書誌] Fukuda Y,Inazawa J. et al: "CD44 is a potential target of amplification within the 11p13 amplicon detected in gastric-cancer cell lines."Genes Chromosomes Cancer. 29. 315-324 (2000)
• [文献書誌] Yang Z-Q,Inazawa J. et al.: "Identification of a Novel Gene, GASC1, within an Amplicon at 9p23-24 Frequently Detected in Esophageal Cancer Cell Lines."Cancer Res. 60. 4735-4739 (2000)
• [文献書誌] Yang Z-Q,Inazawa J. et al.: "Molecular cytogenetic analysis of 17 renal-cancer cell lines : increased copy number at 5q31-33 in cell lines from nonpapillary carcinomnas."Jpn J Cancer Res. 91. 156-163 (2000)
• [文献書誌] 稲澤譲治: "新女性医学大系第28巻・遺伝の基礎と臨床"中山書店. 461 (2000)