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腫瘍増殖・浸潤・転移を抑制する新規薬剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 12217121
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関鹿児島大学

研究代表者

秋山 伸一  鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60117413)

研究分担者 住澤 知之  鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (90206582)
原口 みさ子  鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10244229)
満尾 良一  鹿児島大学, 医学部, 研究機関研究員
中島 融一  鹿児島大学, 医学部, 研究機関研究員
小松 正治  鹿児島大学, 医学部, 助手
古川 龍彦  鹿児島大学, 医学部, 助手 (40219100)
研究期間 (年度) 2000 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
43,300千円 (直接経費: 43,300千円)
2004年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
2003年度: 9,100千円 (直接経費: 9,100千円)
2002年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
2001年度: 8,200千円 (直接経費: 8,200千円)
2000年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
キーワードThymidine phosphorylase / 2-deoxy-D-ribose / 2-deoxy-L-ribose / 浸潤 / 転移 / BN1P3 / HIF-1α / Apoptosis / チミジンホスホリラーゼ / Thymidine_phosphorylase / metastasis / invasion / angiogenesis / 腫瘍増殖 / 血管新生 / TPI / アポトーシス / 2-デオキシ-D-リボース / 2-デオキシ-L-リボース / ノックアウトマウス
研究概要

1.Thymidine phosphorylase(TP)とD-dRibは、HIF-1αのユビキチネーションを亢進して低酸素下でのHIF-1αのレベルを低下させる。HIF-1αは、アポトーシスをひき起こす因子であるBNIP3を誘導することが知られているが、低酸素下でBNIP3の発現が亢進し、TP、D-dRibがBNIP3の発現を抑制することがわかった。さらにD-dRibの立体異性体2-deoxy-L-ribose(L-dRib)はBNIP3の発現を亢進した。
2.TPcDNAをトランスフェクトしてTPを高発現したJurkat細胞は、ノコダゾール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセルに耐性を示した。これらの抗癌剤はBcl-2をリン酸化し、FasLの発現レベルを抑制するが、TPはこのリン酸化を抑制し、FasLの抑制を阻止した。これらのTPの作用がマイクロチューブルに結合する抗癌剤に対してTP発現細胞を耐性することが考えられた。
3.L-dRibがTPを発現している腫瘍の浸潤をin vitroでもin vivoでも阻止すること、L-dRibがTP発現腫瘍で発現の亢進しているMMP-1とMMP-9の発現を抑制することを示した。
4.TPは癌組織に浸潤するマクロファージや樹状細胞にも高く発現していることから免疫応答にもなんらかの機能をもつことが予想された。TPノックアウトマウスでは、Th1免疫反応抑制作用のあるIL10の血中濃度が低下しており、癌細胞でもTP発現とIL-10の発現が関連していることが判明した。

報告書

(5件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (43件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (7件) 文献書誌 (36件)

  • [雑誌論文] GSH suppresses a tryptic site in the C-terminal half of human MRP1.2005

    • 著者名/発表者名
      Ren, X.-Q.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280

      ページ: 6231-6237

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of metastasis of tumor cells overexpressing thymidine2004

    • 著者名/発表者名
      Nakajima, Y.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 64

      ページ: 1749-1801

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Function of the ABC signature sequences in the human multidrug resistance protein 1.2004

    • 著者名/発表者名
      Ren, X.-Q.
    • 雑誌名

      Mol.Pharmacol 65

      ページ: 1536-1542

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Kendarimide A, a novel peptide reversing P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in tumor cells, from a marine sponge of Haliclona SP.2004

    • 著者名/発表者名
      Aoki, S.
    • 雑誌名

      Tetrahedron 60

      ページ: 7053-7059

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Induction of cellular resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors by the wild-type breast cancer resistance protein.2004

    • 著者名/発表者名
      Wang, X
    • 雑誌名

      Biochem Pharmacol. 68

      ページ: 1363-70

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Characterization of MVP and VPARP assembly into vault ribonucleoprotein complexes.2004

    • 著者名/発表者名
      Zheng, C.-L.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 326

      ページ: 100-107

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The role of thymidine phosphorylase, an angiogenic enzyme, in tumor progression2004

    • 著者名/発表者名
      Akiyama, S.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 95

      ページ: 851-857

    • NAID

      10014197551

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Nakajima Y.: "Inhibition of metastasis of tumor cells overexpressing phosphorylase by 2-deoxy-L-ribose"Cancer Res.. (In press).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Wang X: "Breast cancerr resistance protein (BCRP/ABCG2) induces cellular reistance to HIV-1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors"Mol.Pharmacol.. 63. 65-72 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mukai.M.: "Reversal of the resistance to STI571 in human chronic myelogenous leukemia K562 cells."Cancer Sci.. 94. 557-563 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ren X-Q: "Localization of the GSH-dependent photolabelling site of an agosterol A analog on human MRP1."Br.J.Pharmacol.. 138. 1553-1561 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda R: "Thymidine phosphorylase inhibits apoptosis induced by cisplatin."Biochem Biophys Res Commun.. 301. 358-363 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsuo M.: "Binding site(s) on P-glycoprotein for a newly synthesized photoaffinity analog of agosterol A."Oncol Res.. 14. 39-48 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 秋山伸一(共著): "臨床腫瘍学"癌と化学療法社. 2031 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ryuji Ikeda: "Molecular basis for the inhibition of hypoxia-induced apoptosis by 2-deoxy-D-ribose and thymidine phosphorylase"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 291. 806-812 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroshi Uchimiya: "Suppression of thymidine phosphorylase-mediated angiogenesis and tumor growth by 2-deoxy-L-ribose"Cancer Res.. 62. 2834-2839 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Misako Haraguchi: "Targeted deletion of both thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase and consequent disorders in mice"Mol.Cell.Biol.. 22. 5212-5221 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Suniji Aoki: "Lembehsterols A and B, novel sulfated sterols inhibiting thymidine phosphorylase, from the marine sponge Petrosia strongylata"Chem Pharm Bull (Tokyo). 50. 827-830 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ryuji Ikeda: "Thymidine phosphorylase inhibits apoptosis induced by cisplatin"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 301. 358-363 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Xiao-Qin Ren: "A positively charged amino acid proximal to the C-terminus of TM17 of MRP1 is indispensable for GSH-dependent binding of substrates and for transport of LTC4"Biochemistry. 41. 14132-141140 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Uchimiya H.: "The effect of 2-deoxy-L-ribose on angiogenesis and tumor growth by the thymidine phosphorylase"Cancer Res.,. (印刷中). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda R.: "Molecular basis for the inhibition of hypoxia-induced apoptosis by 2-Deoxy-D-ribose"Biochem, Biophys, Res, Commun.. (印刷中). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ohno N.: "Prognostic significance of multidrug resistance protein in adult T-cell leukemia"Clin Cancer Res. 7. 3120-3126 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takebayashi Y.: "Transcription-coupled nucleotide excision repair-dependent antiproliferative activity of ecteinascidin"Nature Med.. 7. 961-966 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ohno N.: "Expression of functional lung resistance--related protein predicts poor outcome in adult T-cell leukemia"Blood. 98. 1160-1165 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ren X.Q.: "Glutathione-dependent binding of a photoaffinity analog of agosterol A to the C-terminal half of human multidrug resistance protein"J. Biol. Chem.. 276. 23197-23206 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 秋山伸一(共著): "婦人科腫瘍の分子細胞生物学・癌の細胞生物学I.癌細胞の細胞生物学的特徴"中山書店. 14 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Jun-ichirou Arima: "Expression of thymidine phosphorylase as an indicator of poor prognosis in human transitional cell carcinoma."Cancer,. 88. 1131-1138 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Masaharu Komatsu: "Copper transporting P-type ATPase (ATP7B) is associated with cisplatin resistance."Cancer Res.,. 60. 1312-1316 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Xiao-Qin Ren,: "Functional comparison between YCF1 and MRP1 expressed in Sf21 insect cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.,. 270. 608-615 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sunji Shimaoka: "Role of thymidine phosphorylase expression in the invasion of gastric carcinomas."Cancer,. 88. 2220-2227 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Jun'ichi Kobayashi,: "Multidrug resistance reversal activity of taxoids from taxus cuspidata in KB-C2 and 2780AD Cell."Cancer Res.,. 91. 638-642 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sonshin Takao: "Suppression of metastatasis by thymidine phosphorylase Inhibitor."Cancer Res.,. 60. 5345-5348 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroshi Okumura,: "Apoptosis and cell proliferation in esophageal sqamous cell carcinoma treated by chemotherapy."Cancer Lett.,. 158. 211-216 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroshi Okumura,: "Reversal of P-glycoprotein and multidrug-resistance protein-mediated drug resistance in KB cells by 5-O-benzoylated taxinine K."Mol.Pharmacol.,. 58. 1563-4569 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nobutoshi Murakami,: "New multidrug resistance modulators from atractylodis lanceae rhisoma."Bioorg.Med.Chem.Leet.. 10. 2629-2632 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nobutoshi Murakami: "Synthesis and evalutation of 4-deacetoxyagosterol A as an MDR-modulator."Bioorg.Med.Chem.Leet.,. 10. 2521-2524 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kengo Nishimoto: "The role of thymidine phosphorylase in the pathogenesis of allergic rhinitis."Acta Otolaryngol.. 120. 644-648 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Masaki Kitazono,: "Reversal of LRP-associated drug resistance in colon carcinoma SW-620 cells."Int.J.Cancer,. 91. 126-131 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hisatsugu Goto: "Gamma Interferon-dependent induction of thymidine phosphorylase/platelet-derived endothelial growth factor through gamma-activated sequence-like element in human macrophages."Cancer Res.,. 61. 469-473 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tatsuhiko Furukawa,: "Thymidine phosphorylase, a new molecular target for anit-cancer therapy."Current Topics in Biochemical Research. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hirofumi Hirano: "Angiogenic effect of thymidine phosphorylase of macrophages in glioblastma."J.Neurosurg.. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Zhe-Sheng Chen,: "Reversal of drug resistance mediated by multidrug resistance protein (MRP)1 by dual effects of agosterol A on MRP function."Int.J.Cancer.,. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2018-03-28  

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