宿主・環境要因に着目した消化管がんの二次原発がん発生リスクに関する研究

• 研究課題/領域番号: 12218210
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 湯浅 保仁 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (80111558)
• 研究分担者: 杉原 健一 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10171167) ; 岩井 武尚 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90111591) ; 滝沢 登一郎 (滝澤 登一郎) 東京医科歯科大学, 大学院・保健衛生学研究科, 教授 (80323674) ; 江石 義信 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (70151959) ; 秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (80262187) ; 深町 博史 東京大学, 大学院・理学研究科, 助手 (70134450) ; 三宅 智 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (00332346) ; 大倉 康男 埼玉県立がんセンター, 研究所, 研究員 (30312284) ; 今井 一枝 埼玉県立がんセンター, 研究所, 主任研究員 (80260230) ; 熊谷 二朗 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (80280973)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 70,500千円 (直接経費: 70,500千円); 2004年度: 14,400千円 (直接経費: 14,400千円); 2003年度: 14,500千円 (直接経費: 14,500千円); 2002年度: 14,600千円 (直接経費: 14,600千円); 2001年度: 14,000千円 (直接経費: 14,000千円); 2000年度: 13,000千円 (直接経費: 13,000千円)
• キーワード: 胃がん / メチル化 / CDX2 / エピジェネティック疫学 / BMP-2 / カルシウムチャンネル / DNAメチルトランスフェラーゼ / MUC6 / ホメオプロテイン / 生活習慣 / 転写調節 / PDX1 / SOX2 / 生活習慣要因 / 発生リスク / 転写因子 / CDX2遺伝子 / PDX1遺伝子 / 二次原発がん / SOX2遺伝子 / 大腸がん / hMLH1遺伝子

研究概要

我々は昨年度までに、緑茶や十字科野菜の摂取が多い患者では、胃がんにおけるホメオプロテインCDX2遺伝子のメチル化頻度が低いことを報告し、Epigenetic epidemiology(エピジェネティック疫学)の概念を確立した。今年度はさらに研究を進め以下の研究結果を得た。
骨形成因子(BMP)-2の胃がん細胞における発現を調べた結果、プロモーター領域のメチル化が発現抑制の原因であった。原発胃がんの解析でも、メチル化が発現抑制に重要だった。BMP-2のメチル化頻度は未分化型で高く、BMP-2が胃がん、特に未分化型で発症に関連している可能性が示唆された。次に、がんで異常メチル化の多い染色体3p21に着目し、その領域にあるカルシウムチャンネル構成因子の一つをコードするCACNA2D3遺伝子のメチル化を解析した。その結果、やはり未分化型胃がんでメチル化頻度が高かった。
DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)3Aと3Bは、メチル化に必須であり、それらの遺伝子の発現調節機構を調べて、Spファミリー因子が重要であることを明らかにした。胃の幽門腺特異的ムチンMUC6をコードする遺伝子の発現調節機構を解析した結果、Spファミリー因子とNF-κBが正に調節していた。
CDX2の発現を胆嚢がんで解析して、37%で陽性であった。CDX2とMUC2の発現は有意に相関しており、胆嚢がんでも腸型形質を示すがんがあって、CDX2が関連している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship between CDX2 gene methylation and dietary factors in gastric cancer patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuasa Y, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 193-200
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the human DNA methyltransferase 3A and 3B genes by Sp3 and Sp1 zinc finger proteins. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jinawath A, et al.
  • 雑誌名: Biochemical J. 385 ページ: 557-564
• [雑誌論文] Expression of the SRY-related HMG box protein SOX2 in human gastric carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Li X-L, et al.
  • 雑誌名: Int.J.Oncology 24 ページ: 257-263
• [雑誌論文] PDX1 homeobox protein expression in pseudopyloric glands and gastric carcinomas. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, et al.
  • 雑誌名: Gut 53 ページ: 323-330
• [雑誌論文] Transcription factor GATA-5 selectively up-regulates mucin gene expression. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ren C-Y, et al.
  • 雑誌名: J.Cancer Res.Clin.Oncology 130 ページ: 245-252
• [雑誌論文] BMP-2 modulates the proliferation and differentiation of normal and cancerous gastric cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wen X-Z, et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 316 ページ: 100-106
• [文献書誌] Yuasa Y, et al.: "Control of gut differentiation and intestinal type gastric carcinogenesis."Nature Rev.Cancer. 3. 592-600 (2003)
• [文献書誌] Bai Y-Q, et al.: "CDX2, a homeobox transcription factor, up-regulates transcription of the p21/WAF1/CIP1 gene."Oncogene. 22. 7942-7949 (2003)
• [文献書誌] Miyake S, et al.: "A novel EID-1 family member, EID-2, associates with histone deacetylases and inhibits muscle differentiation."J.Biol.Chem.. 278. 17060-17065 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto H, et al.: "Homeodomain protein CDX2 regulates goblet-specific MUC2 gene expression."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 300. 813-818 (2003)
• [文献書誌] Akiyama Y, et al.: "GATA-4 and GATA-5 transcription factor genes and potential downstream anti-tumor target genes are epigenetically silenced in colorectal and gastric cancer."Mol.Cell.Biol.. 23. 8429-8439 (2003)
• [文献書誌] Sakai H, et al.: "PDX1 homeobox protein expression in pseudopyloric glands and gastric carcinomas."Gut. in press. (2004)
• [文献書誌] 湯浅 保仁: "分子予防環境医学"羊土社. 768 (2003)
• [文献書誌] Bai Y-Q, et al.: "Ectopic expression of homeodomain protein CDX2 in intestinal metaplasia and carcinomas of the stomach"Cancer Letters. 176. 47-55 (2002)
• [文献書誌] Homma MK, et al.: "Association and regulation of casein kinase 2 activity by adenomatous polyposis coli protein"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 99. 5959-5964 (2002)
• [文献書誌] Yanagisawa Y, et al.: "DNA methyltransferases DNMT3A and DNMT3B have two types of promoters with different CpG contents"Biochimica Biophysica Acta. 1577. 457-465 (2002)
• [文献書誌] Tanaka H, et al.: "The fission yeast pfh1^+ gene encodes an essential 5' to 3' DNA helicase require for the completion of S-phase"Nucleic Acids Research. 30. 4728-4739 (2002)
• [文献書誌] Yamamoto H, et al.: "Homeodomain protein CDX2 regulates goblet-specific MUC2 gene expression"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 300. 813-818 (2002)
• [文献書誌] Miyake S, et al.: "A novel EID-1 family member, EID-2, associates with histone deacetylases and inhibits muscle differentiation"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)
• [文献書誌] 湯浅 保仁 他: "これからのバイオインフォマティクスのためのバイオ実験入門"羊土社. 203 (2002)
• [文献書誌] Bai Y-Q, et al.: "Ectopic expression of homeodomain protein CDX2 in intestinal meraplasia and carcinomas of the stomach"Cancer Letters. 176. 47-55 (2002)
• [文献書誌] Nakajima T, et al.: "Age-related hypemethylation of the hMLH1 promoter in gastric cancers"Int.J.Cancer. 94. 208-211 (2001)
• [文献書誌] Sato Y, et al.: "Molecular characterization of the genomic breakpoint junction in the t(11;18)(q21;q21) translocation of a gastric MALT lymphoma"Biochem.Biophys Res.Commun. 280. 301-306 (2001)
• [文献書誌] Esteller M, et al.: "DNA methylation patterns in hereditary human cancers mimic sporadic tumorigenesis"Human Molecular Genetics. 10. 3001-3007 (2001)
• [文献書誌] Akiyama Y, et al.: "Infrequent frameshift mutations in the simple repeat sequences of hMLH3 in hereditary nonpolyposis colorectal cancers"Jpn.J.Clinical Oncology. 31. 61-64 (2001)
• [文献書誌] Hiwasa T, et al.: "Decrease in growth factor receptors after treatment with serine protease inhibitor ONO-3403"Int.J.Oncol.. (in press).
• [文献書誌] Sato Y, et al.: "Molecular characterization of the genomic breakpoint junction in the t (11;18)(q21;q21) translocation of a gastric MALT lymphoma."Biochem.Biophys Res.Commun. 280. 301-306 (2001)
• [文献書誌] Bai Y-Q, et al.: "Distinct expression of CDX2 and GATA4/5, development-related genes, in human gastric cancer cell lines."Molecular Carcinogenesis. 28. 184-188 (2000)
• [文献書誌] Iida S, et al.: "Alterations and hypermethylation of the p14^<ARF> gene in gastric cancers."Int.J.Cancer. 87. 654-658 (2000)
• [文献書誌] Yanagisawa Y, et al.: "Methylation of the hMLG1 promoter in farnilial gastric cancer with microsatellite instability."Int.J.Cancer. 85. 50-53 (2000)
• [文献書誌] Akiyama Y, et al.: "β-catenin and adenomatous polyposis coli (APC) mutations in adenomas from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients."Cancer Letters. 157. 185-191 (2000)
• [文献書誌] Fuihata M, et al.: "Missense mutation of the hMSH6 and p53 genes in sporadic urothelial transitional cell carcinoma."Int.J.Oncology. 16. 491-496 (2000)
• [文献書誌] 湯浅保仁: "バイオサイエンスの新世紀 第14巻 病気の分子医学"共立出版. 215 (2000)
• [文献書誌] 湯浅保仁: "家族性腫瘍遺伝カウンセリング-理論と実際-"金原出版. 369 (2000)