がん関連遺伝子発現の個体差と宿主・環境要因に関する研究

• 研究課題/領域番号: 12218239
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: (財)放射線影響研究所 (2001-2004); 埼玉県立がんセンター (2000)
• 研究代表者: 中地 敬 財団法人放射線影響研究所, 放射線生物学/分子疫学部, 部長 (00142117)
• 研究分担者: 林 慎一 東北大学, 医学部保健学科検査技術科学専攻, 教授 (60144862) ; 菅沼 雅美 埼玉県立がんセンター, 研究室・主任研究員 (20196695) ; 末岡 榮三朗 (末岡 榮三郎 / 末岡 栄三朗) 佐賀大学, 医学部, 助教授 (00270603) ; SHARP G・B 財団法人 放射線影響研究所, 疫学部, 副主任研究員 ; 今井 一枝 財団法人 放射線影響研究所, 疫学部, 研究員 (80260230) ; 赤木 究 埼玉県立がんセンター, 研究所, 研究員 (30244114) ; 三宅 智 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00332346) ; 大倉 康男 埼玉県立がんセンター, 臨床病理部, 医長 (30312284)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 169,100千円 (直接経費: 169,100千円); 2004年度: 33,700千円 (直接経費: 33,700千円); 2003年度: 34,400千円 (直接経費: 34,400千円); 2002年度: 34,000千円 (直接経費: 34,000千円); 2001年度: 33,000千円 (直接経費: 33,000千円); 2000年度: 34,000千円 (直接経費: 34,000千円)
• キーワード: NK活性 / 遺伝子多型 / コーホート研究 / ピロリ菌 / 肺がん / 乳がん / NKG2D / がん予防 / Tip(TNF-α inducing protein) / hnRNP B1 / 前がん病変マーカー / 血清α_2-グロブリン / H. pylori / コホート研究 / 免疫 / H.pylori / エストロゲンレセプターα / hnRNP / EGCG / 発がんリスク / がん化学予防 / エストロゲンレセプター / 緑茶

研究概要

コーホート研究により、発がんの免疫的宿主防御であるNK活性に関与する遺伝的要因として、NK細胞の活性型受容体であるNKG2Dの遺伝子領域にNK活性と強く関連したハプロタイプブロックを見いだした。次に、コーホート内症例対照研究を行いNKG2Dハプロタイプの発がんリスクの評価を行った。コーホート内症例対照研究により、NK高活性に関連したハプロタイプの発がん相対危険が低いことを示した。すなわち、NK高活性に関連したアリールをhomozygousにもつHNK1/HNK1の人は、NK低活性に関連したアリールをhomozygousにもつLNK1/LNK1に比べ、オッズ比0.48(95%CI、0.24-0.95)の低い全がん罹患リスクを示した。これらの結果は、がん免疫予防の主たる対象となる高危険群の同定に有用であり、NK活性を代理マーカーとした新たながん予防の道を開くものと考える。コーホート研究と並行して、臓器別にがん予防に有用な生体マーカーの研究を進めた。H. pyloriが遊離する新しい発がん因子Tipαはホモダイマーが活性型であり、Tipαのダイマー形成阻害を戦略とした新しい胃がん予防を目指す。緑茶ポリフェノールEGCGとsulindac、all-trans-retinoic acidあるいはcelecoxibを併用すると、GADD153を強く誘導し、相乗的に肺がん細胞のアポトーシスを誘導する。乳がんのエストロゲン応答解析用cDNAチップを用いて、HDAC6、IGFBP4、EGR3の乳がんの新規予後因子を見出した。hnRNP B1は肺発がん早期から高発現しており、肺がん患者の血漿hnRNP B1 mRNA量は、非がん群より高かった。迅速定量法の開発により、肺がん検診および前がん病変のマーカーとしての応用を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of plasma hnRNP B1 mRNA, a new cancer biomarker, in lung cancer patients by quantitative real-time Polymerase Chain Reaction (2005)
  • 著者名/発表者名: Sueoka, E.
  • 雑誌名: Lung Cancer (In press)
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphisms in the EXO1 gene and risk of colorectal cancer in a Japanese population (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 411-416
• [雑誌論文] Relationship between CDX2 gene methylation and dietary factors in gastric cancer patients (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuasa, Y.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 193-200
• [雑誌論文] Long-term effects of radiation dose on inflammatory markers in atomic bomb survivors (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T
  • 雑誌名: Am.J.Med. 118 ページ: 83-86
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in the MMP-9 promoter affects tumor progression and invasive phenotype of gastric cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, S.
  • 雑誌名: J.Cancer Res., Clin., Oncol. 131 ページ: 19-25
• [雑誌論文] Perspectives on cancer immuno-epidemiology (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakachi, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 95 ページ: 921-929
  • NAID: 10014260327
• [雑誌論文] Radiation-induced apoptosis of stem/progenitor cells in human umbilical cord blood is associated with alterations in reactive oxygen and intracellular pH. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T.
  • 雑誌名: Mutat.Res. 556 ページ: 83-91
• [雑誌論文] First case of aplastic anemia in a Japanese child with a homozygous missense mutation in the NBS1 gene (1171V) associated with genomic instability (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimada, H.
  • 雑誌名: Hum.Genet. 115 ページ: 372-376
• [雑誌論文] Excess concordance of cancer incidence and lifestyles in married couples (Japan) : survival analysis of paired rate data (2004)
  • 著者名/発表者名: Izumi, S.
  • 雑誌名: Cancer Causes and Control 15 ページ: 551-558
• [雑誌論文] Prediction of prognosis of estrogen receptor-positive breast cancer with combination of selected estrogen-regulated genes (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, N.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 95 ページ: 496-502
• [雑誌論文] Allelic length of a CA dinucleotide repeat in the egfr gene correlates with the frequency of amplifications of this sequence - First results of an inter-ethnic breast cancer study (2004)
  • 著者名/発表者名: Buerger, H.
  • 雑誌名: J.Pathol. 203 ページ: 545-550
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in the MMP-1 promoter is correlated with histological differentiation of gastric cancer (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, S.
  • 雑誌名: J.Cancer Res., Clin., Oncol. 130 ページ: 259-265
• [雑誌論文] Improving the efficiency of nested case-control studies of interaction by selecting controls using counter matching on exposure (2004)
  • 著者名/発表者名: Cologne, J.B.
  • 雑誌名: Int.J.Epidemiol. 33 ページ: 485-492
• [雑誌論文] Anisomycin downregulates gap junctional intercellular communication via the p38 MAP kinase pathway (2004)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, T.
  • 雑誌名: J.Cell Science 117 ページ: 2087-2096
• [雑誌論文] Decreases in percentages of naive CD4 and CD8 T cells and increases in percentages of memory CD8 T-cell subsets in the peripheral blood lymphocyte populations of a-bomb survivors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka, M.
  • 雑誌名: Radiat.Res. 161 ページ: 290-298
• [図書] Immunology 2004 : Genomic Issues Immune System Activation and Allergy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T.
  • 総ページ数: 565
  • 出版者: Medimond S.r.l.
• [文献書誌] Buerger, H: "Allelic length of a CA dinucleotide repeat in the egfr gene correlates with the frequency of amplifications of this sequence - First results of an interethnic breast cancer study."J.Pathol. (In press). (2004)
• [文献書誌] Ogawa, T: "Anisomycin downregulates gap junctional intercellular communication via p38 MAP kinase pathway."J.Cell Science. (In press). (2004)
• [文献書誌] Tanimoto, K: "Hypoxia-inducible factor-1a polymorphisms associated with enhanced transactivation capacity, implying clinical significance."Carcinogenesis. 24. 1779-1783 (2003)
• [文献書誌] Kuraoka, K: "A single nucleotide polymorphism in the transmembrane domain coding region of Her-2 is associated with development and malignant phenotype of gastric cancer."Int.J.Cancer. 107. 593-596 (2003)
• [文献書誌] Hayashi, T: "HLA haplotype is associated with diabetes among atomic bomb survivors."Human Immunology. 64. 910-916 (2003)
• [文献書誌] Tominaga, M: "Detection and discrimination of preneoplastic and early stages of lung adenocarcinoma using hnRNP B1 combined with the cell cycle-related markers p16, cyclin D1, and Ki-67."Lung Cancer. 40. 45-53 (2003)
• [文献書誌] 田島和雄監修, 中地 敬: "がん予防の最前線 (上)"昭和堂. 179 (2004)
• [文献書誌] Tominaga, M.: "Detection and discrimination of preneoplastic and early stages of lung adenocarcinoma using hnRNP B1 combined with the cell cycle-related markers p16, cyclin D1, and Ki-67"Lung Cancer. (In press). (2003)
• [文献書誌] Nakachi, K.: "Can teatime increase one's lifetime?"Ageing Res.Reviews. 44. 1-10 (2003)
• [文献書誌] Members of Prospective Studies Collaboration: "Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality : a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies"Lancet. 360. 1903-1913 (2002)
• [文献書誌] Fujiki, H.: "Involvement of TNF-α changes in human cancer development, prevention and palliative care"Mech.Ageing Develop.. 123. 1655-1663 (2002)
• [文献書誌] Nakamura, K.: "Comparative analysis of telomere lengths and erosion with age in human epidermis and lingual epithelium"J.Invest.Dermatol.. 119. 1014-1019 (2002)
• [文献書誌] Matsuyama, S.: "Estrogen receptor β (ER-β) is expressed in human stomach adenocarcinoma"J.Cancer Res.Clin.Oncol.. 128. 319-324 (2002)
• [文献書誌] Xie, D.: "Elevated levels of connective tissue growth factor, WISP-1, and CYR61 in primary breast cancers associated with more advanced features"Cancer Res.. 61. 8917-8923 (2001)
• [文献書誌] Suganuma, M.: "Helicobacter pylori membrane protein 1 : A new carcinogenic factor of Helicobacter pylori"Cancer Res.. 61. 63567-6359 (2001)
• [文献書誌] Park, S-C.: "Japan-Korea cancer research symposium : investigation on the balanced cooperation of cancer cells with the human body"J.Cancer Res.,Clin.,Oncol.. 127. 692-695 (2001)
• [文献書誌] Imai, K.: "Personality types, lifestyle, and sensitive to mental stress in association with NK activity"Int.J.Hygiene Environ.. 203. 1-7 (2001)
• [文献書誌] Fujiki, H.: "Cancer prevention with green tea and monitoring by a new biomarker hnRNP B1"Mutat.Res.. 481. 299-304 (2001)
• [文献書誌] Suga, K.: "Molecular significance of excess body weight in postmenopausal breast cancer patients, in relation to expression insulin-like growth factor I receptor and insulin-like growth factor II gene"Jpn.J.Cancer Res.. 92. 127-134 (2001)
• [文献書誌] Sueoka, N.: "Healthy Aging for Functional Logevity"New York Academy of Science. 385 (2001)
• [文献書誌] Suga,K.,Nakachi,K.,Hayashi,S-I., et al.: "Molecular significance of excess body weight in postmenopausal breast cancer ptatients, in relation to expression of insulin-like growth factor I receptor and insulin-like growth factor II gene"Jpn.J.Cancer Res.. 92. 127-134 (2001)
• [文献書誌] Nakachi,K.,Miyake,S.,Suganuma,M., et al: "Preventive effects of drinking green tea on cancer and cardiovascular disease : Epidemiological evidence for multiple targeting prevention"BioFactors. 13. 49-54 (2001)
• [文献書誌] Yoshida,T.,Nakachi,K.,Hayashi,S-I., et al: "Distinct mechanisms of loss of estrogen receptor α gene expression in human breast cancer : methylation of the gene and alteration of trans-acting factors"Carcinogenesis. 21. 2193-2201 (2000)
• [文献書誌] Imai,K.,Nakachi,K.,Miyake,S., et al: "Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence : an 11-year follow-up study of a general population"Lancet. 356. 1795-1799 (2000)
• [文献書誌] Matsuyama,S.,Nakachi,K.,Sueoka,E., et al: "Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein B1 expressed in esophageal squamous cell carcinoma as a new biomarker for diagnosis"Jpn.J.Cancer Res.. 91. 658-663 (2000)
• [文献書誌] Eguchi,H.,Nakachi,K.,Hayashi,S-I et al: "Different expression patterns of Bcl-2 family genes in breast cancer by estrogen receptor status with special reference to pro-apoptotic Bak gene"Cell Death & Differ. 7. 439-446 (2000)
• [文献書誌] Fujiki,H.,Nakachi K.,Suganuma,M.,Sueoka,E., et al: "Dietary Anticarcinogenes and Antimutangens-Chemical and Biological Aspects"Royal society of chemistry, London. (2000)