核内レセプター転写制御の分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 12219206
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 茂明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (60204468)
• 研究分担者: 武山 健一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (30323570) ; 高田 伊知郎 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50361655) ; 北川 浩史 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (20345234)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 125,100千円 (直接経費: 125,100千円); 2004年度: 26,000千円 (直接経費: 26,000千円); 2003年度: 27,600千円 (直接経費: 27,600千円); 2002年度: 25,500千円 (直接経費: 25,500千円); 2001年度: 24,000千円 (直接経費: 24,000千円); 2000年度: 22,000千円 (直接経費: 22,000千円)
• キーワード: 転写 / 転写共役因子 / 性ホルモン / 核内受容体 / スプライシング / 転写制御 / 男性ホルモン受容体異変トランスジェニックマウス / 染色体ヒストンタンパク修飾酵素複合体群 / 細胞周期 / 染色体構造調節因子複合体群 / 性ステロイドホルモン / ホルモン依存性癌 / ホルモン非依存性癌 / 転写共役因子群 / ERα、ERβ / アンドロゲンレセプター(AR) / 性ステロイドホルモン応答性 / SRC-1、TIF2 / TRRAP、GCN5 / リガンド誘導性転写制御因子 / 性ホルモン非依存性生殖器癌発症 / SRC-1、TIF2遺伝子 / 酵母two-hybrid法 / cDNAスクリーニング法 / in vitro転写系 / TRRAP / GCN5転写共役因子複合体 / ステロイドホルモン / 核内ステロイドレセプター / AF-1 / AF-2 / HAT複合体 / 第3の転写共役因子複合体 / 性ホルモン非依存性生殖器癌 / ノックアラトマウス / 核内レセプタークロストーク / 女性ホルモンレセプター(ERα) / MAPキナーゼ / 性ステロイドレセプター種 / 転写共役因子複合体 / クロマチン構造

研究概要

ステロイドホルモン核内受容体の転写制御機能を分子レベルで理解する目的に、性ステロイドホルモン受容体の転写促進能及び新たな核内受容体転写共役因子の検索・同定を試みた。多くの前立腺癌や乳癌の発症は、アンドロゲンやエストロゲンといった性ステロイドホルモンに依存する。性ステロイドホルモンが標的細胞内において機能を発揮する主要な経路は、核内受容体を介した転写制御である。このような転写制御には転写共役因子複合体群が必須であり、クロマチンリモデリングやヒストン修飾といった様々な異なる機能の複合体群が同定されてきている。性ホルモン依存性癌の発症メカニズムを解明するためには、未知の複合体群の同定とその複合体機能の解明が必要である。そこで我々はエストロゲン受容体α(ERα)と機能的に相互作用する複合体の同定を試み、スプライソソーム主要構成因子複合体を同定した。更に、この複合体とERαとの結合はMAPキナーゼによるERαのリン酸化に依存することを見出した。またこの複合体はERαの標的遺伝子群に対してスプライシング効率を調節する機能をもつ。このような機能は、乳癌に関わりの深いエストロゲンシグナルと成長因子シグナルとのクロストークがmRNAスプライシングの調節を介して乳癌発症に関わる可能性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Splicing potentiation by growth factor signals via estrogen receptor phosphorylation (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuhiro, Y., Mezaki, Y., Takeyama, K., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Splicing potentiation by growth factor signals via estrogen receptor phosphorylation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuhiro, Y., Mezaki, Y., Sakari, M., Takeyama, K., Yoshida, T., Inoue, K., Yanagisawa, J., Hanazawa, S., O'Malley, B.W., Kato, S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transrepression by a liganded nuclear receptor via a bHLH activator through co-regulator switching (2004)
  • 著者名/発表者名: Murayama, A., Takeyama, K., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 1598-1608
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Brain masculinization requires androgen receptor function (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, T., Matsumoto, T., Yamada, T., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 ページ: 1673-1678
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Wnt/β-catenin and estrogen signaling converge in vivo (2004)
  • 著者名/発表者名: Kouzmenko, A.P., Takeyama, K., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 40255-40258
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Juvenile hormones antagonize ecdysone actions through co-repressor recruitment to EcR/USP heterodimers (2004)
  • 著者名/発表者名: Maki, A., Zhao, Y., Takeyama, K., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 320 ページ: 262-267
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] BRCA1 function mediates a TRAP/DRIP complex through direct interaction with TRAP220 (2004)
  • 著者名/発表者名: Wada, O., Takada, I., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 6000-6005
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transrepression by a liganded nuclear receptor via a bHLH activator through co-regulator switching. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murayama, A., Kim, M., Yanagisawa, J., Takeyama, K., Kato, S.
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 1598-1608
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain masculinisation requires androgen receptor function. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, T., Matsumoto, T., Kawano, H., Watanabe, T., Uematsu, Y., Sekine, K., Fukuda, T., Aihara, K., Krust, A., Yamada, T., Nakamichi, Y., Yamamoto, Y., Nakamura, T., Yoshimura, K., Yoshizawa, T., Metzger, D., Chambon, P., Kato, S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 ページ: 1673-1678
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Wnt/β-catenin and estrogen signaling converge in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kouzmenko, A.P., Takeyama, K., Ito, S., Furutani, T., Sawatsubashi, S., Maki, A., Suzuki, E., Kawasaki, Y., Akiyama, T., Tabata, T., Kato, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 40255-40258
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Juvenile hormones antagonize ecdysone actions through co-repressor recruitment to EcR/USP heterodimers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maki, A., Sawatsubashi, S., Ito, S., Shirode, Y., Suzuki, E., Zhao, Y., Yamagata, K., Kouzmenko, A., Takeyama, K.Kato, S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 320 ページ: 262-267
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] BRCA1 function mediates a TRAP/DRIP complex through direct interaction with TRAP220 (2004)
  • 著者名/発表者名: Wada, 0., Oishi, H., Takada, I., Yanagisawa, J., Yano, T., Kato, S.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 6000-6005
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain masculinization requires androgen receptor function (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, T., Matsumoto, T., Yamada, T., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101 ページ: 1673-1678
• [雑誌論文] Wnt/β-catenin and estrogen signaling converge in vivo (2004)
  • 著者名/発表者名: Kouzmenko, A.P., Takeyama, K., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 40255-40258
• [雑誌論文] Juvenile hormones antagonize ecdysone actions through co-repressor recruitment to EcR/USP heterodimers (2004)
  • 著者名/発表者名: Maki, A., Zhao, Y., Takeyama, K., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 320 ページ: 262-267
• [雑誌論文] In vivo potentiation of human oestrogen receptor α by Cdk7-mediated phosphorylation (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito, S., Takeyama, K., Kato, S., et al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 9 ページ: 983-992
• [文献書誌] Sato, T., Matsumoto, T., Kawano, H., Kato, S., et al.: "Brain masculinization requires androgen receptor function"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 101. 1673-1678 (2004)
• [文献書誌] Murayama, A., Kim, M., Yanagisawa, J., Kato, S., et al.: "Ligand-induced transrepression by a nuclear receptor mediated by a bHLH-type activator through co-regulator switching"EMBO J.. In press. (2004)
• [文献書誌] Kitagawa, H., Fujiki, R., Yoshimura, K., Kato, S., et al.: "The chromatin remodeling complex WINAC targets a nuclear receptor to promoters and is impaired in Williams Syndrome"Cell. 113. 905-917 (2003)
• [文献書誌] Ohtake, F., Takeyama, K., Matsumoto, T., Kato, S., et al.: "Modulation of estrogen receptor signalin by association with the activated dioxin receptor"Nature. 423. 545-550 (2003)
• [文献書誌] Suzawa, M., Takada, I., Yanagisawa, J., Kato, S., et al.: "Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-gamma function through the TAK1/TAB1/NIK cascade"Nature Cell Biol.. 5. 224-230 (2003)
• [文献書誌] Kawano, H., Sato, T., Yamada, T., Kato, S., et al.: "Suppressive function of androgen receptor in bone resorption"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 9416-9421 (2003)
• [文献書誌] Suzawa, M., Takada, I., Kato S., et al.: "Iinhibition of adipogenesis by cytokines with suppression PPARγ function through the TAK1/TAB1-NIK mediated cascade"Nature Cell Biol.. 5. 224-230 (2003)
• [文献書誌] Nakamichi, Y., Shukunami, C., Kato S., et al.: "Chondromodulin-I (ChM-I) is a bone remodeling factor"Mol. Cell. Biol.. 23. 636-644 (2003)
• [文献書誌] Sato, T., Matsumoto, T., Kato S., et al.: "Late onset of obesity in male androgen receptor-deficient (ARKO) mice"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 300. 167-171 (2003)
• [文献書誌] Yanagisawa, J., Kitagawa, H., Kato, S., et al.: "Nuclear receptor function requires a TFTc-type histone acetyl transferase complex"Mol. Cell. 9. 553-562 (2002)
• [文献書誌] Takeyama, K., Ito, S., et al.: "Androgen-dependent neurodegeneration by potyglutamine-expanded human androgen receptor in drosophila"Neuron. 35. 855-864 (2002)
• [文献書誌] Kitagawa, H., Yanagisawa, J., Kato S., et al.: "Ligand selective potentiation of rat mineralocorticoid receptor activation function-1 (AF-1) by a CBP-containing HAT complex"Mol. Cell. Biol.. 22. 3698-3706 (2002)
• [文献書誌] Yanagisawa J., Kitagawa, Kato, S., et al.: "Nuclear receptor function requires a TFTC-type histone acetyl transferase comples"Moll. Cell. (in press). (2002)
• [文献書誌] Kitagawa, H., Yanagisawa, Kato, S., et al.: "Ligand selective potentiation of rat mineralocorticoid receptor activation function-1 (AF-1 ) by a CBP-containing HAT complex"Mol. Cell. Biol.. (in press). (2002)
• [文献書誌] Matsui, D., Takeyama, K., Kato, S., et al.: "Transcriptional regulatin of the mouse steroid 5alpha-reductase type II gene by progesterone in brain"Nucleic Acids Research. (in press). (2002)
• [文献書誌] Van Cromphaut, S.J., Van Herck, E., Kato, S., et al.: "Doudenal calcium absorption in vitmin D receptor-knockout mice : functional and melecular aspects"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 13324-13329 (2001)
• [文献書誌] Yamamoto, Y., Kato, S., Yanagisawa, J., et al.: "A tamoxifen responsive estrogen receptor alpha mutant D351Y shows reduced tamoxifen-dependent interaction with corepressor complexes"J. Biol. Chem.. 276. 42684-42691 (2001)
• [文献書誌] Watanabe, M., Yanagisawa, J., Kato, S., et al.: "A subfamily of RNA binding DEAD-box proteins acts as an estrogen receptor α coactivator through the N-terminal activation domain (AF-1) with an RNA coactivator, SRA"EMBO J.. 20. 1341-1352 (2001)
• [文献書誌] Watanabe,M.,Yanagisawa,J.,Kato,S., et al.: "A subfamily of RNA binding DEAD-box proteins acts as an estrogen receptor α co-activator through the N-terminal activation domain (AF-1) with an RNA coactivator, SRA."EMBO J.. 20. (2001)
• [文献書誌] Li,M.,Indra,A.,Kato,S., et al.: "Skin abnormalities generated by temporally-controlled RXRα mutations in adult mouse epidermis."Nature. 407. 633-636 (2000)
• [文献書誌] Kodera,Y.,Takeyama,K.,Kato,S., et al.: "Ligand-type specific interactions of peroxisome proliferactor-activated receptor gamma with transcriptional coactivators"J.Biol.Chem.. 275. 33201-33204 (2000)
• [文献書誌] Kobayashi,Y.,Yanagisawa,J.,Kato,S., et al.: "p300 Mediates functional synergism between AF-1 and AF-2 of estrogen receptor α and β by interacting directly with the N-terminal A/B domains."J.Biol., Chem.. 275. 15645-15651 (2000)
• [文献書誌] Fuse,H.,Kitagawa,H.,Kato.S.: "Characterization of transactivational property and coactivator mediation of rat mineralocorticoid receptor AF-1."Mol.Endocrinol.. 14. 889-899 (2000)
• [文献書誌] Tai,H.,Kubota,N.,Kato,S.: "In volvement of nuclear receptor coactivator SRC-1 in estrogen-dependent cell growth of MCF-7 cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 267. 311-316 (2000)