癌関連遺伝子による細胞の増殖・分化の制御機構

• 研究課題/領域番号: 12219207
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 松本 邦弘 名古屋大学, 大学院理学研究科, 教授 (70116375)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 218,300千円 (直接経費: 218,300千円); 2004年度: 44,000千円 (直接経費: 44,000千円); 2003年度: 49,500千円 (直接経費: 49,500千円); 2002年度: 45,000千円 (直接経費: 45,000千円); 2001年度: 42,600千円 (直接経費: 42,600千円); 2000年度: 37,200千円 (直接経費: 37,200千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 癌 / NF-κB活性化 / TAK1 / MAPキナーゼ / TNF / IL-1 / EBウイルス / LMP1 / TRAF6 / TAB2 / シグナル伝達経路 / 炎症作用 / 遺伝子 / 発現制御 / 発生・分化 / シグナル電動 / 生体分子 / MAP Kinase

研究概要

近年の研究から、慢性的炎症が多くのがんの発症および進行の要因となっていることが示されてきている。炎症反応に中心的役割を果たすサイトカインのtumor necrosis factor(TNF)、およびインターロイキン1(IL-1)は、異物の侵入あるいは外傷によって産生され、炎症にかかわる遺伝子発現を誘導する。炎症にかかわる遺伝子には、がんの発症進行に密接に関係する細胞生存因子および細胞外マトリックスの分解因子が含まれる。これまでに、TNF/IL-1による遺伝子発現の分子機構については、TNF/IL-1がそれぞれのレセプター複合体を介して転写因子であるNF-κBおよびAP1を活性化し遺伝子発現を制御することが明らかになっていた。しかし、レセプター複合体と転写因子の間のシグナル伝達経路については十分に解明されていない部分が残っていた。われわれは、本研究において、TAK1 MAPキナーゼ・キナーゼ・キナーゼ(MAP3キナーゼ)がTNF/IL-1レセプター複合体と相互作用し、NF-κBおよびAP-1の活性化の両方に働く必須のシグナル因子であることを発見した。TAK1はMAP3キナーゼとしてMAPキナーゼカスケードを介してAP-1の活性化をするだけでなく、NF-κBを活性化に働くIκBキナーゼも活性化することを明らかにした。さらに、TAK1の結合因子であるTAB2およびTAB3を新たに同定し、これらがTNF/IL-1レセプター複合体とTAK1をつなぐアダプターとして働き、TAK1の活性化に必須の因子であることを発見した。これらの発見は、炎症さらには炎症の関わるがんの発症進行を制御する薬剤開発のための新たなターゲットを提供するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] An NDPase links ADAM protease glycosylation with organ morphogenesis in C. elegans. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, K., et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 6 ページ: 31-37
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] An NDPase links ADAM protease glycosylation with organ morphogenesis in C.elegans. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, K., et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 6 ページ: 31-37
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Elucidation of the JNK pathway mediated by Epstein-Barr virus encoded latent membrane protein (2004)
  • 著者名/発表者名: Wan, J., et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 24 ページ: 192-199
• [雑誌論文] Role of the TAB2-related protein TAB3 in IL-1 and TNF signaling. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishitani, T., et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 22 ページ: 6277-6288
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A conserved p38 MAP kinase pathway in Caenorhabditis elegans innate immunity. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kim, D.H., et al.
  • 雑誌名: Science 297 ページ: 623-626
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Recruitment of Mecl and Ddcl checkpoint proteins to double-strand breaks through distinct mechanisms. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., et al.
  • 雑誌名: Science 294 ページ: 867-870
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Recruitment of Mec1 and Ddc1 checkpoint proteins to double-strand breaks through distinct mechanisms. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., et al.
  • 雑誌名: Science 294 ページ: 867-870
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A metalloprotease disintegrin that controls cell migration in Caenorhabditis elegans. (2000)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, K., et al.
  • 雑誌名: Science 288 ページ: 2205-2208
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TAB2, a novel adaptor protein, mediates activation of TAK1 MAPKKK by linking TAK1 to TRAF6 in the IL-1 signal transduction pathway. (2000)
  • 著者名/発表者名: Takaesu, G., et al.
  • 雑誌名: Mol. Cell 5 ページ: 649-658
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishitani, T.et al.: "Role of the TAB2-related protein TABS in IL-1 and TNF signaling."EMBO J.. 22. 6277-6288 (2003)
• [文献書誌] Ishitani, T.et al.: "The TAK1-NLK MAPK cascade functions in the Wnt-5a/Ca^<2+> pathway to antagonize Wnt/β-catenin signalling."Mol.Cell.Biol.. 23. 131-139 (2003)
• [文献書誌] Ishitani, T.et al.: "Regulation of LEF-1/TCF transcription factors by MAP kinase-related NLK-dependent phosphorylation in Wnt/β-catenin signalling."Mol.Cell.Biol.. 23. 1379-1389 (2003)
• [文献書誌] Kim, D.H., Feinbaum, R., Alloing, G.Emerson, F.R., Garsin, D.A., et al.: "A Conserved p38 MAP kinase path way in Gaenorhabditis elegans innate immunity"Science. 297. 623-626 (2002)
• [文献書誌] Irie, K. et al.: "The khd1 protein, which has for KH RNA-binding motifs, is required for proper localization of ASH1 mRNA in yeast"EMBO J.. 21. 1158-1167 (2002)
• [文献書誌] Tanaka-Hino, M. et al.: "SEK-1 MAPKK mediates Ca^<2+> signaling to determine neuronal asynmetric development in C.elegans"ENBO Rep.. 3. 56-62 (2002)
• [文献書誌] Mizukami, J. et al.: "Receptor activator of NF-κB ligand, RANKL, activates TAK1 MAPKKK through a signaling complex containing RANKL, TAB2 and TRAF6"Mol.Cell.Biol.. 22. 992-1000 (2002)
• [文献書誌] Jiang, Z. et al.: "IRAK-dependent IL-1-induced signaling complexes phosphorylate TAK1 and TAB2 at the plasma membrane and activate TAK1 in the cytosol"Mol.Cell.Biol.. 22. 7158-7167 (2002)
• [文献書誌] Suzawa, M. et al.: "Inhibition of adipogenesis by cytokines with suppression of PPARγ function through the TAK1/TAB1-NLK mediated cascade"Nature Cell Biol.. (In press). (2003)
• [文献書誌] Inoue, H.et al.: "Drosophila MAPKKK, D-MEKK1, mediates stress responses through actiration of p38 MAPK"EMBO Journal. 20・19. 5421-5430 (2001)
• [文献書誌] Suzuki, N.et al.: "A putative GDP-GTP exchange factor is required for development of the excretory cell in C.elegans"EMBO Reports. 2・6. 530-535 (2001)
• [文献書誌] Takaesu, G.et al.: "Interleukin-1(IL-1) receptor-associated kinase leads to activation of TAK1 by inducing TAB2 translocation in the IL-1 signaling pathway"MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY. 21・7. 2475-2484 (2001)
• [文献書誌] Tanaka Hino, M.et al.: "SEK-1MAPKK mediates Ca^<2+> signaling to determine neuronal asymmetric development in C.elegans"EMBO Reports. 3・1. 56-62 (2002)
• [文献書誌] 西脇清二: "A Metalloprotease Disintegrin That Controls Cell Migration in Caenorhabditis elegans"Science. 288. 2085-2272 (2000)
• [文献書誌] 高江洲義一: "TAB2, a Novel Adaptor Protein, Mediates Activation of TAK1 MAPKKK by Linking TAK1 to TRAF6 in the IL-1 Signal Transduction Pathway"Molecular Cell. 5. 649-658 (2000)