細胞増殖・分化及び細胞周期を制御するシグナル伝達の分子機構

• 研究課題/領域番号: 12219208
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西田 栄介 京都大学, 大学院生命科学研究科, 教授 (60143369)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 443,900千円 (直接経費: 443,900千円); 2004年度: 89,500千円 (直接経費: 89,500千円); 2003年度: 89,500千円 (直接経費: 89,500千円); 2002年度: 89,500千円 (直接経費: 89,500千円); 2001年度: 89,000千円 (直接経費: 89,000千円); 2000年度: 86,400千円 (直接経費: 86,400千円)
• キーワード: MAPキナーゼ / 細胞周期 / シグナル伝達 / 細胞増殖因子 / 細胞がん化 / 細胞癌化 / ドッキング相互作用 / Tob / シグナル伝達インヒビター / Sprouty / Plk1 / Cdc25C / 核内移行 / サイクリンB1

研究概要

細胞増殖、細胞分化と細胞がん化の制御に重要な役割を果たすMAPキナーゼのシグナル伝達の特異性と効率を制御する仕組みとしてのドッキング相互作用を詳細に解析し、MAPキナーゼ分子上のドッキング部位として、CD領域とED部位(とそれぞれ名付けた)を含むドッキング溝を同定した。細胞増殖因子受容体の下流の主要なシグナル伝達経路であるERK MAPキナーゼ経路について、その時間的空間的制御機構を解析し、SproutyがRas/ERK経路の新しいタイプのネガティブフィードバックインヒビターであり、ERK活性の持続時間あるいは活性化程度を調節する因子であること、SefがERKの核内移行を阻害するが、ERKの細胞質での活性化は阻害しない、ERK活性の空間的調節因子であることなどを明らかにした。さらに、ERKによる遺伝子発現調節の網羅的かつ体系的解析を行い、静止期からS期へ細胞周期が進行するために必要なERK依存的な遺伝子発現制御の新しい機構を見出した。進化的に保存されたM期タンパク質キナーゼPolo-like kinase 1(Plk1)の機能解析を行い、Plk1がM期のマスターエンジンであるcdc2/サイクリンB複合体とその活性化因子であるcdc25CのM期前期での核内移行を制御していることを明らかにした。また、Plk1のリン酸化のコンセンサス配列を同定し、タンパク質キナーゼMyt1をPlk1の基質として新たに同定し、Myt1のリン酸化がM期におけるゴルジ体の断片化に関与することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Resetting of peripheral circadian clock by prostaglandin E2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, Y.et al.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 6 ページ: 256-261
• [雑誌論文] ERK activation propagates in epithelial cell sheets and regulates their migration during wound healing. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsubayashi, Y. et al.
  • 雑誌名: Curr. Biol. 14 ページ: 731-735
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sef is a spatial regulator for Ras/MAP kinase signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Torii, S.
  • 雑誌名: Dev. Cell 7 ページ: 33-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ERK activation propagates in epithelial cell sheets and regulates their migration during wound healing. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsubayashi, Y., Ebisuya, M., Honjoh, S., Nishida, E.
  • 雑誌名: Curr. Biol. 14 ページ: 731-735
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sef is a spatial regulator for Ras/MAP kinase tongue (2004)
  • 著者名/発表者名: Torii, S., Kusakabe, M., Yamamoto, T, Maekawa, M., Nishida, E.
  • 雑誌名: Dev. Cell 7 ページ: 33-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sef is a spatial regulator for Ras/MAP kinase signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Torii, S.et al.
  • 雑誌名: Dev.Cell 7 ページ: 33-44
• [雑誌論文] The polarity-inducing kinase Par-1 controls Xenopus gastrulation in cooperation with 14-3-3 and aPKC. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe, M.et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 4190-4201
• [雑誌論文] Sprouty1 and Sprouty2 provide a control mechanism for the Ras/MAPK signalling pathway. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa, H. et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 4 ページ: 850-858
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sprouty1 and Sprouty2 provide a control mechanism for the Ras/MAPK signaling pathway. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa, H., Torii, S., Yasunaga, T., Nishida, E.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 4 ページ: 850-858
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polo-like kinase 1 phosphorylates cyclin B1 and targets it to the nucleus during prophase. (2001)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima-Morimoto, F. et al.
  • 雑誌名: Nature 410 ページ: 215-220
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ERK induces p35, a neuron-specific activator of Cdk5, through induction of Egr1. (2001)
  • 著者名/発表者名: Harada, T. et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 3 ページ: 453-459
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polo-like kinase 1 phosphorylates cyclin B1 and targets it to the nucleus during prophase. (2001)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima-Morimoto, F., Taniguchi, E., Shinya, N., Iwamatsu, A., Nishida, E.
  • 雑誌名: Nature 410 ページ: 215-220
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ERK induces p35, a neuron-specific activator of Cdk5, through induction of Egr1. (2001)
  • 著者名/発表者名: Harada, T., Morooka, T., Ogawa, S., Nishida, E.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 3 ページ: 453-459
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A conserved docking motif in MAP kinases common to substrates, activators and regulators. (2000)
  • 著者名/発表者名: Tanoue, T. et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 2 ページ: 110-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A conserved docking motif in MAP kinases common to substrates, activators and regulators. (2000)
  • 著者名/発表者名: Tanoue, T., Adachi, M., Moriguchi, T., Nishida, E.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 2 ページ: 110-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Shp2, positively regulates receptor tyrosine kinase signaling by dephosphorylating and inactivating the inhibitor Sprouty.
  • 著者名/発表者名: Hanafusa, H.et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem.
• [文献書誌] Matsubayashi, Y. et al.: "ERK activation propagates in epithelial cell sheets and regulates their migration during wound healing"Curr.Biol.. in press. (2004)
• [文献書誌] Miyata, Y. et al.: "CK2 controls multiple protein kinases by phosphorylating a kinase-targeting molecular chaperone Cdc37."Mol.Cell.Biol.. in press. (2004)
• [文献書誌] Maekawa, M. et al.: "Regulation of subcellular localization of the anti-proliferative protein Tab by its nuclear export signal and bipartite nuclear localization signal sequences."Exp.Cell Res.. in press. (2004)
• [文献書誌] Ogawa, S. et al.: "An evolutionarily conserved gene required for proper microtubule architecture in Caenorhabditis elegans."Genes Cells. in press. (2004)
• [文献書誌] Nakajima, H. et al.: ">:Identification of a consensus motif for Plk (polo-like kinase) phosphorylation reveals Myt1 as a Plk1 substrate."J.Biol.Chem.. 278. 25227-25280 (2003)
• [文献書誌] Ookuma, S. et al.: "Identification of a DAF-16 transcriptional target gene scl-1 that regulates longevity and stress resistance in Caenorhabdit is elegans"Current Biology. (in press). (2003)
• [文献書誌] Terasawa, K. et al.: "Regulation of c-Fos and Fra-1 by the MEK5-ERK5 pathway"Genes to Cells. (in press). (2003)
• [文献書誌] Kawachi, K. et al.: "Essential role of the transcription factor Ets-2 in Xenopus early development"Journal of Biological Chemistry. 278. 5473-5477 (2003)
• [文献書誌] Taniguchi, E. et al.: "Nuclear translocation of Plk1 mediated by its bipartite nuclear localization signal"Journal of Biological Chemistry. 277. 48884-48888 (2002)
• [文献書誌] Hanafusa, H. et al.: "Sprouty1 and Sprouty2 provide a control mechanism for the Ras/MAPK signalling pathway"Nature Cell Biology. 4. 850-858 (2002)
• [文献書誌] Maekawa, M. et al.: "Identification of the anti-proliferative protein Tob as a MAP kinase substrate"Journal of Biological Chemistry. 277. 37783-37787 (2002)
• [文献書誌] Toyoshima-Morimoto, F. et al.: "Plk1 promotes nuclear translocation of human Cdc25C during prophase"EMBO Reports. (in press). (2002)
• [文献書誌] Bamba, C. et al.: "The GTPase Ran regulates chromosome positioning and nuclear envelope assembly in vivo"Current Biology. (in press). (2002)
• [文献書誌] Yamanaka, H. et al.: "JNK functions in the non-canonical Wnt pathway to regulate convergent extension movements in vertebrates"EMBO Reports. 3. 69-75 (2002)
• [文献書誌] Toyoshima-Morimoto, F. et al.: "Polo-like kinase 1 phosphorylates cyclin B1 and targets it to the nucleus during prophase"Nature. 410. 215-220 (2001)
• [文献書誌] Harada, T. et al.: "ERK induces p35, a neuron-specific activator of Cdk5, through induction of Egr1"Nature Cell Biology. 3. 453-459 (2001)
• [文献書誌] Tanoue, T. et al.: "Identification of a docking groove on ERK and p38 MAP kinases that regulates the specificity of docking interactions"EMBO Journal. 20. 466-479 (2001)
• [文献書誌] Toyoshima-Morimoto,F. et al.: "Polo-like kinase 1 phosphorylates cyclin B1 and targets it to the nucleus during prophase"Nature. (in press). (2001)
• [文献書誌] Harada,T. et al.: "ERK induces p35, the neuron-specific activator of cdk5 essential for neurite outgrowth, through the induction of Egr 1"Nature Cell Biol.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Tanoue,T. et al.: "Identification of a docking groove on ERK and p38 MAP kinases that regulates the specificity of docking interactions"EMBO J.. 20巻. 466-479 (2001)
• [文献書誌] Hanafuse,H. et al.: "The TGF-b family member derriere is involved in regulation of the establishment of left-right asymmetry"EMBO Reports. 1巻. 32-39 (2000)
• [文献書誌] Akashi,M.and Nishida,E.: "Involvement of the MAP kinase cascade in resetting of the mammalian circadian clock"Genes Dev.. 14巻. 645-649 (2000)
• [文献書誌] Tanoue,T. et al.: "A conserved docking motif in MAP kinases common to substrates, activators and regulators"Nature Cell Biol.. 2巻. 110-116 (2000)