| 研究課題/領域番号 |
12219214
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
菊池 章 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (10204827)
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| 研究分担者 |
岸田 昭世 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (50274064)
山本 英樹 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (20372691)
日野 真一郎 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (00372699)
岸田 想子 広島大学, 医学部, 教務員 (40274089)
小山 眞也 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00186834)
安東 知子 広島大学, 医学部, 助手 (20294548)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
199,400千円 (直接経費: 199,400千円)
2004年度: 47,500千円 (直接経費: 47,500千円)
2003年度: 48,400千円 (直接経費: 48,400千円)
2002年度: 39,000千円 (直接経費: 39,000千円)
2001年度: 33,500千円 (直接経費: 33,500千円)
2000年度: 31,000千円 (直接経費: 31,000千円)
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| キーワード | がん / 転移 / Wntシグナル / β-カテニン / GSK-3 / Tcf / リン酸化 / SUMO化 / Wnt / ユビキチン化 / Tcf-4 / PIASy / PKA / エンドサイトーシス / APC / 蛋白質分解 / 癌 / カゼインキナーゼ / Axam / Wntシグナル伝達経路 / カゼインキナーゼI / 蛋白質リン酸化酵素PP2A / ストレス応答 / Axin / Bul / Rsp5 / Rog1 |
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| 研究概要 |
研究課題を遂行するために、発がんとのかかわりの深いWntシグナル伝達経路の制御機構と新規制御分子の探索を行い、下記の知見を得た。
(1)β-カテニンの分解制御機構
APCはAxinを介してGSK-3と複合体を形成しβ-カテニンのリン酸化を促進した。PP2AのBサブユニットはAxinに結合し、β-カテニン依存性のTcf-4活性化を促進した。PKAはβ-カテニンをリン酸化してβ-カテニンのユビキチン化を抑制し、β-カテニンを安定化した。したがって、Axin複合体中での構成分子のリン酸化と脱リン酸化はβ-カテニンの安定性を制御することが明らかになった。
(2)Wntシグナルの新規制御分子の同定
Dvl結合蛋白質としてIdax、βーカテニン結合蛋白質としてDuplin、Axin結合蛋白質としてAxamを同定した。これらの新規蛋白質はいずれもWntシグナルを制御した。これらのノックアウトマウスはいずれも致死的であり、発生生物学的に重要であった。
(3)SUMO化によるWntシグナル伝達経路の制御
Axamはβ-カテニン分解促進活性と脱SUMO化活性を有し、Axamによるβ-カテニン分解には脱SUMO化活性が必要であった。また、Tcf-4はSUMO化され、SUMO化はβ-カテニンによるTcf-4の転写活性を促進した。したがって、Wntのシグナル伝達にはSUMO化という翻訳後修飾も重要であることが明らかになった。
(4)GSK-3結合蛋白質の同定と機能
GSK-3結合蛋白質としてAKAP220とh-pruneを同定した。AKAP220はPKAとも結合して、GSK-3の不活性化を促進した。h-pruneは接着班に局在して、GSK-3と共に細胞運動を促進した。したがって、GSK-3は結合蛋白質により、その機能と活性が制御されることが明らかになった。
(5)転移関連分子の機能
上述した分子に関してヒトがん症例の免疫染色を行ったところ、h-pruneは大腸癌と悪性黒色腫で、Wnt-5aは大腸癌と膵癌に高頻度に発現していた。これらの発現は浸潤の程度とリンパ節転移との相関が高かった。これらの分子は転移と関連すると考えられた。
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