研究課題
特定領域研究
RB経路とp53経路で働く蛋白質に関して解析を行った。1.RB蛋白質については、約13ヶ所に存在するin vivoのリン酸化部位を区別して認識する抗体をほぼすべて作製して用いることにより、E2F-1との解離には主にCdk4-cyclin D1特異的なリン酸化部位のリン酸化が、逆に、ヒストンンデアセチラーゼをリクルートしてくるRBP1やクロマチンリモデリング蛋白質Brg1などLXCXEモティーフを持つ蛋白質類との解離にはCdk2-cyclin E特異的なリン酸化部位のリン酸化が使われるらしいことを明らかにした。さらに、DNAダメージを細胞に与えると、E2F種のうちE2F1のみがRB蛋白質と強く結合するこようになることを見出した。この時、RB蛋白質のSer612のリン酸化がこの複合体形成を促進することも見出した。しかも、このリン酸化はCdkインヒビターで阻害されないのでCdk以外のキナーゼによってなされると推定される。2.MdmxはMdm2と共同作用してp53の活性をネガティブに調節すると考えられているがメカニズムは不明であった。このMdmxのSer367がリン酸化されると14-3-3蛋白質が結合し、Mdm2によってMdmxがユビキチン化されて分解され、p53が活性化されることを明らかにした。3.エンドサイトーシスに際して、膜小胞の構造形成に重要な役割を演じることが知られているクラスリンの重鎖が核内にも存在してp53と結合し、p53の転写活性化能に必須の働きをするという全く予想外のことを発見した。さらに、クラスリンの軽鎖とp53とがクラスリンの重鎖のC末端領域への結合で競合することを明らかにした。
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